塞特輕鬆地害死了奧西里斯幾次，但是伊西斯有強大的神力，每次都輕而易舉地將其復活。為了徹底讓奧西里斯消失，塞特想到了一個絕妙的主意。當奧西里斯從國外回來時，塞特請奧西里斯前往他的住處，說要給他的兄長舉辦一個盛大的歡迎宴會。伊西斯知道一定會有陰謀，便對丈夫百般阻撓。但是奧西里斯並不知情，為了表達對弟弟的感謝，他決定前去赴約。

宴會開始後，塞特讓人拿出了一個製作無比考究的箱子，說如果誰的身材可以正好躺在這個箱子裡，那麼這個箱子就歸誰。箱子實在太精美了，宴會上的每個人都想得到它，於是紛紛躺下去想看看自己是不是那個幸運兒。但是試過的人居然沒有一個合適的，於是輪到奧西里斯的時候，大家都很好奇，希望他也能夠試一下。

奧西里斯只好躺進箱子，因為這個箱子正是塞特按照奧西里斯的身材特意打造的，因此自然無比契合。看到這個情形，周圍的人不禁為他歡呼起來。然而，正當奧西里斯準備出來的時候，箱子被塞特迅速蓋上了。不僅如此，塞特還命人將箱子死死釘住，奧西里斯就這樣被封死在箱子裡。塞特隨即命令隨從們把箱子抬走，並偷偷扔進尼羅河。

奧西里斯遇害的訊息很快傳到了伊西斯耳中，她無比悲痛。但是悲傷並未將其打倒，伊西斯剪下自己的一繼頭髮，身著喪服，開始四處尋找奧西里斯的下落。她邊走邊問，不放過任何可能的訊息，卻始終沒有奧西里斯和箱子的下落。直到有一天，一位小孩告訴她，他曾經見到一個箱子沿著尼羅河漂流到大海里。伊西斯得知這個訊息後，馬不停蹄地往海邊趕去。

但是，伊西斯離開王宮，正好給了塞特竊取權力的機會。他迅速強佔了王位，獲得權力後，塞特馬上對伊西斯下了封殺令，不允許任何人接納或保護伊西斯。同時，塞特還在國內實施暴政，使得百姓重新生活在水深火熱中。雙重打擊下，伊西斯的尋夫之路更加艱難。

為了躲避塞特的傷害，伊西斯躲到了三角洲的沼澤中，並且生下了她與奧西里斯的兒子荷魯斯。但是生於沼澤中的荷魯斯卻被蜴子董傷而命懸一線。伊西斯悲傷的哭泣與訴求引起了拉神的關注，拉神派遣托特帶來生命的氣息，荷魯斯因為有個神聖的母親而存活下來。

而那個裝著奧西里斯的箱子隨著尼羅河順流而下，最後在敘利亞的畢布羅斯海岸停靠下來。箱子所在之處很快長起一棵參天大樹。這棵樹又高又大，而且還散發著香氣。訊息傳到敘利亞王宮裡，國王便命人將其砍下運到宮殿裡，做成了大殿的柱子。

當伊西斯按照拉神的啟示來到大樹生長的地方時，大樹已經被做成王宮殿柱了。她便尋求王后的注意，做了王子的保姆，住到了王宮裡。伊西斯很喜歡小王子，便在晚上用火燒他，想去掉他身上的凡人氣息，從而達到永生。

但是有一天，伊西斯正在用火燒王子時，被王后撞見，她只好終止了，而小王子也因此不能永生。為了向國王和王后解釋，她恢復了神的樣貌，並向國王請求得到那根殿柱，國王便將其贈予伊西斯。

伊西斯將箱子從殿柱中挖出來，並將柱子重新用布包紮好，塗上沒藥。為向女神表達敬意，敘利亞國王下令建立一所廟宇，將包好的聖柱置於其中。這個神廟後來成為畢布羅斯人祭拜伊西斯女神的場所。

伊西斯帶著裝有奧西里斯的箱子離開敘利亞，同行的還有小王子。途中，伊西斯女神開啟箱子，親吻著奧西里斯，並想再次復活他。就在這時，小王子因為偷看而失去了性命。經過三角洲的沼澤地時，伊西斯將箱子藏在灌木叢中，前往尋找他的兒子荷魯斯。不幸的是，箱子被塞特發現。

惡毒的塞特將奧西里斯的屍體切成十四塊，分別藏在十四個地方。為了將丈夫的屍體重新尋回，伊西斯與她的妹妹開啟了漫長的尋找之路。最終，在其他諸神的幫助下，伊西斯終於找齊了所有的屍塊。伊西斯將每塊屍骨就地安葬，因此古埃及各地建有許許多多的奧西里斯墓。後人又在墓地上建造廟宇，以紀念這位曾經的國王和他的王后。

奧西里斯死後，直接做了冥府的主宰。荷魯斯長大後，為了奪回父親的領地併為父親報仇，與塞特進行了多次戰爭。在諸神的幫助下，荷魯斯最後戰勝了塞特，繼承了父親的王位，成為埃及的國王。

也有神話說，拉神曾經決定讓塞特和荷魯斯共治埃及。而奧西里斯從冥府返回塵世，輔佐兒子奪回王位。在其他的神話中，還有說法稱伊西斯找到奧西里斯的全部屍骨後，悲痛萬分，她的哭聲令天地動容。

拉神於心不忍，便派遣天神阿努比斯將奧西里斯的屍塊連線起來，用布裹好。伊西斯用自己的神力復活了奧西里斯，復活後的奧西里斯進入冥府，做了冥府主宰。這也被看作古埃及人制作木乃伊的起源。

不論是哪個版本，奧西里斯與伊西斯的故事結局，均是奧西里斯與伊西斯代表的善戰勝了塞特代表的惡，而伊西斯不畏艱險，執意尋夫的經歷也為二神的愛情故事注入了豐富的內涵。

在西方學者富蘭克弗特的作品《王權與神祗》中，奧西里斯有多種顯現方式，比如奧西里斯會顯現在穀物中，因為看起來乾枯的種子會由於大地的生命力而發芽和生長；或者奧西里斯化身每年氾濫的洪水，因為尼羅河一年一度的泛濫為乾渴而裸露的耕地提供了新的生命力，作者將其理解為冥府力量的結果。

尼羅河帶來的夾裹淤泥的河水被稱為“純水”或“年輕的水”，被理解為是奧西里斯帶來了一切，奧西里斯帶來了生命的力量。因此，一歲一枯榮的植物，一年一消長的河流，都從大地之中煥發出新的生命力，這也印證了奧西里斯作為大地之神蓋布之子所具有的神力。

透過踐行尋找奧西里斯的儀式，奧西里斯的生命力被古埃及人發掘並接受。在眾多金字塔文獻中，儀式舉行的地點定於阿拜多斯附近涅迪特的兩岸上，可能與此地的位置有關（河水到達此地證明著氾濫季開始）。在孟斐斯神話中，奧西里斯被淹死，屍體順流而下時被“找到”並埋葬在了孟斐斯。

奧西里斯被淹死這一主題（也出現在金字塔文中）本身就是模稜兩可的。可能的解釋就是奧西里斯本身還代表著肥沃的耕地，被淹之後，耕地吸足了水分，又重新煥發出生命力，實現復活，所以豐產會伴隨洪水而來：當奧西里斯在尼羅河中被“發現”，或者在“涅迪特的兩岸上”，奧西里斯便進入了死後重生的過程。對於這種想象，重生後的奧西里斯就是被氾濫的尼羅河水重新賦予營養和生命力的耕地。