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深究科學 （ID：deepscience）

，作者：李安琪，原文標題：《十字路口的基因治療：遞送載體讓基因療法“栽”了一個大跟頭》，題圖來自：《侏羅紀世界》

近年來，基因治療一直是一個熱門的醫療話題，並且得到了廣泛的商業認可，但目前的基因療法大多是應用病毒作為載體來傳遞基因，存在多種潛在的危險因素，因此阻礙了基因療法的進一步應用。

從盛極一時到跌落雲端，基因治療因去年開始的一系列關於慢病毒和腺相關病毒

（AAV）

基因療法的問題，逐步陷入困境。

今年6月，美國食品與藥物管理局

（FDA）

計劃作出兩項監管決定，來改變基因治療現有的僵局。這是商業基因治療的一個轉折點，對現有病毒載體的工作和對新載體的追求都有影響。

基因治療的未來會如何？是否能為患者帶來更好更安全的治療手段？是否還有無量的投資前景，這些將由時間來告訴我們。

從“盛世”到“停滯”

近幾年來，基因治療在醫藥業一路高歌猛進。從美國食品與藥物監督管理局

（FDA）

批准的專案數量中便可見一斑，近期，有11個專案被FDA批准，其中也包括了今年2月份批准上市的西達基奧侖賽

（Carvykti）

，一種復發或難治性多發性骨髓瘤CAR-T細胞療法。

當然，基因治療不是在短時間內崛起的。它經歷了幾十年的研究和數以千計的試驗，才使得治療方法獲得了商業認可。

大型製藥公司進行了數額高達百億美元的收購，行業勢態看上去一片叫好。

但最近一連串挫折，讓基因治療從雲霄跌落谷底，大量基因治療的從業者開始重新思考未來，為此Nature Biotechnology雜誌為此進行了詳細介紹。

就在前年，FDA已經暫停了美國仿製藥生產公司奧登泰斯

（Audentes Therapeutics）

編碼MTM1的AAV-8的1/2期試驗。在接受高劑量治療的過程中，有兩名兒童患者出現了嚴重的肝毒性並且最終死亡。無獨有偶，在其他的AAV試驗中，研究人員也觀察到了肝臟毒性問題。

此期間，醫藥業已有AAV-9基因療法引起血栓性微血管病的報道。在一個家族性肌萎縮性側索硬化症患者注射了編碼靶向SOD1的微小RNA載體後，屍檢人員發現其背根神經節的神經元丟失了。

無獨有偶，去年9月，AAV的治療事故頻繁發生。因其事故發生率過高，美國食品與藥品管理局（FDA）成立了專門小組對其進行調查。

據一份分析報告表明，149項慢病毒和腺相關病毒

（AAV）

基因治療臨床試驗中，有35%在治療過程中出現了嚴重的不良事故，如傑弗里斯

（Jeffries）

公司，在其2022年2月的分析報告中表明，該公司2021年的臨床試驗中，有40%的事故主導原因是基因療法。

上圖為Zynteglo療法，下圖為Lenti-D療法

今年六月，FDA將召開基因療法的諮詢會議。會議主要審查兩種目前極具爭議的慢病毒基因療法，一種為Zynteglo，用於治療β地中海貧血症患者，這種患者需要定期輸血治療；另一種是Lenti-D，主要用於治療腦腎上腺白質營養不良症患者。這兩種慢病毒基因療法均是藍鳥生物的研發成果，這是一個以基因治療著名的公司，這些療法的試驗結果將會決定這所公司的成敗。

在慢病毒和腺相關病毒（AAV）基因療法出現了一系列的問題後，基因治療行業進入了低迷期。

行業人員均寄希望於本月的諮詢會議，他們期待這次會議能夠為他們帶來一場激勵人心的勝利，最佳化現有的載體平臺，為行業提供持續的動力，刺激新病毒的基因研究，探索未知的治療領域。

在十字路口徘徊的基因治療

然而，目前的基因治療不僅要克服臨床試驗中未知的失敗，還需要克服療法帶來的不良反應以及病毒載體遺傳毒性的挑戰。

圖源自維基百科

AAV誘發的癌症至今仍是一個令人擔憂的問題。

有報告稱，經過AAV治療的新生小鼠出現了肝細胞癌

（HCC）

，並且研究人員在長期試驗犬中同樣也觀察到了非惡性腫瘤。雖然目前尚未發現AAV人類基因治療出現肝細胞癌，但研究人員推測，原始型AAV與人類肝細胞癌之間可能存在著一定的聯絡。

另一個問題，是慢病毒載體所帶的遺傳毒性。

去年8月，一名治療患者出現了骨髓增生異常綜合徵，這一事故也導致FDA暫停了bluebird的Lenti-D治療腎上腺白血病的3期試驗。

圍繞這些問題的主體，就是AAV的不良反應。那麼，注射AAV載體的劑量過高是否會導致不良反應呢？

答案几乎是肯定的，在低劑量下，AAV是為眼睛和耳朵

（區域性輸送）

或全身應用

（例如血友病）

的分泌蛋白或編碼抗體量身定做的。但是一旦要到達大腦深層結構、運動神經元和肌肉等目標，就需要注射高劑量才能實現了。

到目前為止，是什麼造成了這些毒性，我們依然未知。

基因治療的未來

當然出現試驗問題必須要解決，科學家們都希望基因治療能在保證安全性的情況下發光發熱。

部分公司已經開始使用工程化方式減輕高劑量治療帶來的併發症。

透過合理的設計，原始序列的重建以及建立分子進化重組的帽狀體庫，研究人員希望能透過這些來加強遞送能力，改善中和抗體的逃逸性，並且增加病毒產量。

為解決載體的毒性，科學家們正在研究雜交或者假性的AAV載體，以克服容量限制並且躲避免疫攻擊。並且在類病毒顆粒、脂質奈米顆粒和mRNA編碼方面的治療藥物進展也為基因治療帶來了希望。

然而，對於不同病人之間不同治療反應的主要因素，仍有許多知識是需要我們去學習和探索的。畢竟在我們的身體上有380萬億的病毒生活著，而人們探索這些病毒群，尋找新載體的興趣和能力也會越來越大。

但在當前，

對於基金治療行業來說，一旦資金枯萎，那麼所有的努力就會化為烏有

。而相對的，如果臨床結果繼續不理想，那麼資金的投入也會成為一個難題，這是一個惡性迴圈。而這種情況並不是沒有可能，從去年12月開始，各大生物製藥公司都在進行裁員，這是一個不太好的訊號。

儘管基因治療正處在發展的十字路口，但基因治療的發展趨勢一直是萬眾矚目的，無數基因治療的研究者認為，它將會推動21世紀的醫學革命。

當前，基因治療該如何克服臨床的困難，讓患者、研發人員和投資商收到他們期待的訊息，是一個亟待被回答的問題。站在十字路口的基因治療未來會如何，也許只有時間能給出答案。

參考資料：https：//www。nature。com/articles/s41587-022-01346-7

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