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說起這幾年最火的抗衰老元素，那非NAD+莫屬——當然，這其中有部分要“歸功於”天價卻一瓶難求的保健品NMN。

NAD+，也就是煙醯胺腺嘌呤二核苷酸，是一種氧化還原輔酶，與能量代謝密切相關，在很多研究中都有發現，隨著年齡的增長，NAD+水平會逐漸降低，而恢復NAD+水平有助於緩解年齡相關的功能障礙。

所以補充NAD+就成了抗衰老的大熱門。

我們現在對NAD+到底是怎麼來的已經瞭解得比較透徹了，NMN正是諸多NAD+前體中的價效比之選。但是，NAD+為什麼會隨著年齡增長消失呢？

近期，《自然·代謝》雜誌同期發表了兩篇論文，為我們揭開了NAD+消失之謎。原來，在衰老組織中，由衰老細胞導致的慢性炎症會誘導M1巨噬細胞中的CD38表達，而CD38正是減少NAD+合成、促進NAD+降解的關鍵。

透過senolytics藥物消除衰老細胞，則能顯著提升NAD+水平。

看來我們又找到了一個新的抗衰老靶點，CD38！

其實之前就有科學家發現，CD38的表達與NAD+水平存在相關性，不過其中有一個令人百思不得其解的問題：大部分CD38位於細胞膜，它的催化位點朝向細胞膜外，而NAD+則主要存在於細胞內部，CD38到底是怎麼影響NAD+水平的呢？這個問題被科學家們稱作“CD38的拓撲悖論”。

另一方面，CD38主要表達於免疫細胞中，而眾所周知，衰老會帶來廣泛的慢性炎症，炎性反應很可能會啟用免疫細胞，導致衰老組織中CD38的積累。

研究者對小鼠的組織進行了分析，發現在衰老動物的肝臟和白色脂肪組織中，出現了大量的CD38富集，而這些CD38主要來源於促炎的M1巨噬細胞。

衰老組織中存在大量的CD38

當研究者嘗試透過脂多糖（LPS）誘導炎症表型，果然發現了CD38+炎性細胞浸潤白色脂肪組織，並導致了NAD+和它的前體NMN水平的下降。如果提前敲除CD38基因，則不會導致NAD+水平的變化。

同時，將衰老細胞和巨噬細胞共同培養，則能夠顯著提升CD38的表達和活性。透過藥物抑制衰老細胞相關分泌表型（SASP），則能夠在體內降低組織內的CD38水平，並逆轉NAD+水平的下降。

由此可見，是細胞的衰老誘導了CD38+巨噬細胞的浸潤和CD38表達的增加，並導致了後續NAD+的減少。

LPS可誘導CD38依賴性的NAD+/NMN水平降低

那麼CD38是如何讓NAD+減少的呢？

正如前文所述，CD38的催化結構與NAD+身處“兩個空間”，很顯然它並不主要直接作用於NAD+，所以研究者們猜測，CD38很可能是與胞外的NAD+前體們存在一些關係，使得NAD+的生物合成減少。

有趣的是，實驗結果顯示，在細胞記憶體在的少量CD38已經足以調節胞內NAD+的水平，而CD38同時還作用於胞外的NMN，阻止細胞對NMN的利用，而且這種作用僅與NMN有關，不影響其他的NAD+前體。

使用CD38抗體治療，則可以將老年小鼠白色脂肪組織內的NAD+水平提升到與年輕小鼠類似的水平，簡直非常神奇。如果同時補充NMN，NAD+水平還能夠得到進一步的改善。

CD38抗體和補充NMN可以提升年老小鼠NAD+水平

當然了，根據資料，CD38並不是唯一的調控NAD+水平的通路，不過從目前來看，它是很有潛力的一個“治療衰老”的靶點~

參考資料：

［1］https：//www。nature。com/articles/s42255-020-00292-5

［2］ http：//doi。org/10。1038/s42255-020-00305-3

［3］ http：//doi。org/10。1038/s42255-020-00298-z本文作者 | 代絲雨

原標題：《兩篇《自然·代謝》：破解抗衰老分子NAD+消失之謎！科學家發現，衰老細胞誘導巨噬細胞產生的CD38消耗了NAD+丨科學大發現》