撰文 | 我的閨蜜老紅帽

2022年7月14日，來自荷蘭伊拉茲馬斯醫學中心的

Floris Dammeijer

等人在

Cancer Cell

上發表題為

Immune suppression in the tumor-draining lymph node corresponds with distant disease recurrence in patients with melanoma

的文章，整合了多維度基因表達分析、數字空間圖譜以及多色共聚焦成像等方法，研究分析了臨床三期黑色素瘤病人的腫瘤引流淋巴結中的免疫組分。

透過使用抗PD-1/PD-L1抗體和抗CTLA-4抗體等的免疫療法可以顯著提高轉移性黑色素瘤病患的生存時長。近期臨床工作顯示，對於三期以及高危二期黑色素瘤病人來說，免疫療法可以顯著提升無復發存活率

【1-3】

。當然，有很大一部分病人對免疫療法並不敏感，且其原因未知。作者以及其他一些研究組發現，在臨床前期模型中，腫瘤引流淋巴結與抗PD-L1抗體療效相關

【4,5】

。作者還發現，非轉移黑色素瘤病人腫瘤引流淋巴結中PD-1和PD-L1之間相互作用的強度，與其遠處復發機率相關，這也說明腫瘤引流淋巴結中的免疫抑制作用，有可能抑制了一類持續存在並效果顯著的抗腫瘤免疫響應。當然，參與這一現象的細胞型別以及訊號通路，包括組織定位等仍不清楚。

作者招募了已經接受手術治療的20位三期黑色素瘤病患，其中，10位術後24個月內發生遠處轉移（復發組），10位5年內沒有復發（未復發組）。作者對它們的腫瘤引流淋巴結進行基因分析，發現兩組中差異表達的基因有94個，其中在未復發組74個基因上調。這些基因與淋巴細胞活化相關，顯示了T細胞活性增強可以增強抗腫瘤免疫作用。而復發組II型干擾素相關基因上調，這與免疫抑制作用相關

【6,7】

。

淋巴結具有結構異質性和位置特異性等特徵。作者透過來自腫瘤轉移病人的腫瘤引流淋巴結的數字空間圖譜分析發現，疾病復發與遠處腫瘤引流淋巴結的免疫抑制作用相關。

接下來，作者研究上述上調的淋巴細胞相關基因是否與免疫抑制作用呈現負相關。作者綜合RNA測序和空間圖譜等資料，發現一些白細胞特徵基因和免疫刺激蛋白STING與淋巴細胞活化相關，而復發病人遠處病灶中免疫抑制蛋白，包括CTLA-4， PD-L1和IDO1等水平上調，且與上述淋巴細胞活化相關基因呈現負相關。值得注意的是，未復發病人的遠處區域這些免疫抑制蛋白水平顯著下降。

再下來，作者研究腫瘤引流淋巴結中的這些免疫抑制分子的細胞起源。作者採用多色共聚焦成像技術，研究不同免疫細胞上IDO1和PD-L1表達情況。發現在復發病人的遠處區域，PD-L1+樹突狀細胞水平明顯上升。指的注意的是，這些細胞與CD8+T細胞存在明顯相互作用，這些結果也說明黑色素瘤的腫瘤引流淋巴結中的抗腫瘤免疫抑制作用，與腫瘤病灶處存在空間距離。

最後，作者還假設腫瘤引流淋巴結的免疫結構差異可能影響黑色素瘤的遠處復發機率。根據這一思路，作者以及其他研究組發現小鼠黑色素瘤細胞可以改變腫瘤引流淋巴結的免疫微環境，這不僅導致近端淋巴結的免疫抑制作用，還促進了遠處黑色素瘤轉移。

綜合上述結果，

作者展示了腫瘤和腫瘤引流淋巴結之間的相互作用，以及其可以決定機體周身的抗腫瘤免疫和遠處腫瘤轉移，從而影響病患的生存率。

原文連結：

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2022.06.009

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