摘要

阿爾茨海默病（AD）損害了大腦的結構和功能網路，導致認知障礙。最近的連線組學研究結果已經將AD中結構和功能網路組織的變化與澱粉樣蛋白-β和tau蛋白的積累和擴散模式聯絡起來，為該疾病的神經生物學機制提供了見解。此外，對基因相關的連線組變化的研究可能有助於AD的早期診斷，並促進在該疾病的早期階段有效的個性化治療策略的發展。在這篇文章中，我們回顧了連線組變化與澱粉樣蛋白-β和tau蛋白病理之間的關係以及分子遺傳學的研究。我們還強調了連線組衍生的計算模型在複製先驗發現和跟蹤與預測AD病理生理學生物標記物進展方面的應用。

1.

引言

阿爾茨海默病（AD）是一種普遍的致殘性神經退行性疾病，其特徵是進行性神經元和突觸喪失，並伴隨著神經元連通性的下降。這些病理特徵損害了大腦的結構和功能網路，導致嚴重的認知和行為障礙。臨床上，早期AD的典型特徵是由內側顳葉神經退行性病變導致的記憶障礙。隨著疾病的進展，這種神經退行性病變逐漸擴散到顳葉和頂葉皮質，並最終擴散到大部分的皮質。AD的相關症狀也表現在其他認知領域，如語言、視覺空間能力、注意力和執行功能。例如，患者可能會忘記人或物體的名字、開車時需要開導航、或不能做出財務或其他重要的決定。生物學上，AD有兩個主要的神經病理學特徵：細胞外澱粉樣蛋白-β（Aβ）的異常積累產生的斑塊和細胞內tau蛋白神經原纖維纏結的異常積累。越來越多的證據表明，Aβ最初積累在內側額葉皮層和內側頂葉皮層，這兩者都是預設模式網路（DMN）的組成部分。相反，tau蛋白最初沉積在內側顳葉記憶系統，從內嗅皮層擴散到海馬和海馬旁皮層，然後擴散到其他大腦區域。

Aβ和tau蛋白可以透過腦脊液或葡萄糖代謝（PET）在人體內進行檢測。此外，目前已經開發出了很有前途的基於血液的AD病理生理學檢測方法；與腦脊液和PET的替代品相比，這些檢測方法的侵入性更小，成本也更低。神經退行性病變或神經元損傷的生物標記物可以透過一系列技術進行檢測，包括PET、MRI（結構、功能和彌散性）、腦電圖和腦磁圖（MEG）。值得注意的是，AD生物標記物的變化遵循一系列的階段，Aβ和tau在AD症狀出現前幾十年就開始在沒有認知障礙的個體中積累。前驅期的AD的定義是出現最初的輕度認知症狀，通常伴隨著生物標記物的變化，包括那些提示神經退行性病變的標記物。最後，AD痴呆的定義是認知障礙加上日常生活活動能力的下降。A/T（N）框架是一種基於特定生物標記物的實用研究分析方案（Box 1），為AD的腦網路機制研究提供了明確的生物學基礎。

AD可根據遺傳變異、發病年齡和臨床表型將其分為家族性（或常染色體顯性）AD和散發性AD。在散發性AD患者通常是晚發性AD（發病≥65歲），但有一小部分患者為早發性AD（發病<65歲）。常染色體顯性AD的特徵是三個基因中的一個存在單基因突變：編碼澱粉樣前體蛋白的基因

APP

和分別編碼早老素蛋白1和2的基因

PSEN1

和

PSEN2

。與常染色體顯性AD相比，散發性晚發性AD是最常見的AD形式，被認為是一種多基因疾病，與至少50個基因的變異有關，其中載脂蛋白E（

APOE

）

ε4

等位基因是最強的危險因素。晚發性AD患者的典型表現為發作性記憶障礙。相比之下，早發性AD患者進展更快，出現更高的Aβ和tau負擔，更大的糖代謝，更多樣的認知表型（例如，語言、視覺空間能力、注意力、執行功能和失用症）。AD的三種不同亞型在Aβ和tau蛋白的病理特徵以及神經退行性變方面都有共同的屬性；然而，其他潛在的神經生物學機制可能會有所不同。

Box 1。 美國國家老齡化研究所和阿爾茨海默症協會（NIA-AA）發表了一個基於生物標記物的阿爾茨海默病（AD）研究框架，通常被稱為AT（N）框架，以對可能患有AD相關疾病的研究參與者進行分類。具體來說，體內神經成像 （PET和MRI）和腦脊液（腦脊液）生物標記物被分為三類。第一組“A”，由澱粉樣-β（Aβ）斑塊、甲狀腺、澱粉樣-PET和CSF Aβ

42

的標記物組成。第二組“T”，由tau神經纖維纏結標記物、tau-PET和CSF磷酸化tau（p-tau）組成。最後一組為“N”，由神經退行性病變、腦標記物、FDG-PET、擴散MRI、結構MRI、功能MRI、腦電圖和腦磁圖（MEG）組成。根據（N）系統，Aβ和tau生物標記物用於定義AD相關的體內和神經退行性病變生物標記物用於臨床階段疾病連續沒有認知障礙（臨床前）主觀認知下降（SCD），輕度認知障礙（MCI）（前驅期）和可能的痴呆。

臨床上，SCD患者有自我報告的認知能力下降的經歷，這尚未透過標準化的神經心理學測試客觀地檢測到。MCI被認為是AD的第一個臨床階段；在標準化心理測試中，患者在一個或多個認知領域表現出缺陷。由於典型的老年痴呆導致的MCI患者，被稱為遺忘性MCI，通常有記憶障礙，儘管其他領域的變化可以在這個前驅期開始。AT（N）分類方案已應用於SCD、MCI和AD的近期研究。重要的是，與年齡相關的腦病理並不僅限於斑塊、纏結和萎縮。其他生物過程，例如腦血管因子，也可導致白質病變、腦灌注不足和認知功能障礙。

正常的認知功能需要在功能專門化的腦區內分佈的神經元群體之間有效地傳遞資訊；這種資訊傳遞的障礙導致多種神經系統疾病的認知功能障礙，包括AD。Aβ斑塊和tau神經原纖維纏結的神經病理學導致進行性神經元丟失和萎縮，並導致特定的皮層和皮層下區域的突觸損傷，這暗示了AD可以被描述為一種“失連線綜合徵”。最近的人類連線組研究提供了一個理論框架，新的定量分析工具和計算網路模型，旨在更好地理解大腦網路的結構和功能。在這裡，我們調查了研究人類連線組和研究如何進一步闡明連線組和AD病理之間的關係（Aβ和tau），亞型（常染色體顯性AD，晚發AD和早發AD），和遺傳變異（

APOE ε4

和其他基因），並最終可能導致網路級診斷生物標記物。

2。 人類連線組的構建

代表人類連線組的大規模腦網路可以使用幾種神經成像和神經生理學技術來構建。本文綜述了從功能MRI（fMRI）、腦電圖和腦磁圖中提取的功能連線組，以及從結構和擴散MRI中提取的結構連線組。連線組內的網路由節點和連線組成。腦電圖和腦磁圖測量振盪神經元的活動，透過這些技術，收集單個源在多個記錄點（腦電圖電極或腦磁圖感測器）產生訊號的方式容易導致空間洩漏效應。這種空間洩漏可能會導致對大腦區域之間的功能連線的錯誤估計。因此，腦電圖和腦磁圖連線和網路研究通常將感測器空間的神經元活動投射回潛在的源，即所謂的源空間。因此，網路節點可以定義為感測器空間中的腦電圖或腦磁圖的源空間中的源重建腦區。

在MRI研究中，節點是由基於細胞結構、解剖標誌或連線模式的大腦分割來定義的。連線可以由四種類型的大腦連線來定義：結構連線、結構協方差、功能連線和有效連線（或定向資訊流）。利用擴散（或擴散張量）MRI研究結構連線，它利用水分子的擴散特性來評估區域性腦組織的微觀結構，並反映白質束對各區域的物理連線。結構協方差是透過形態學測量的協方差或相關性測量，如腦容量，皮質厚度和表面積，在兩個或以上的大腦區域。功能連線是指記錄的不同腦區神經元活動時間序列中對稱的統計依賴性，間接由功能磁共振成像或直接由腦電圖和腦磁圖建立。有效連線，被定義為從一個大腦區域對另一個大腦區域的直接因果影響，這裡不包括在內。

結構或功能的連線組可以表示為連線矩陣。在這個矩陣中，每一行或一列對應一個節點（或結構或功能連線中的一個大腦區域），矩陣條目或元素對應兩個節點之間的連線（結構或功能連線）。在這篇綜述中，我們重點關注由神經成像資料構建的連線組，其中包含無方向或對稱的連線。根據感興趣的科學問題，連線矩陣可以被分為加權圖，或者進一步二值化為未加權圖，其中每個元素要麼是1（如果兩個節點之間有連線）或0（如果沒有連線）。然後，透過在加權或二值化的連通性矩陣上計算一系列圖論度量，如聚類係數、基於路徑長度的度量、中心性和模組性來表徵連線組的拓撲特性。

3。 健康人群中的連線組

自2000年以來，對無認知障礙個體的結構和功能腦連線組的研究已經確定了在多個尺度上很明顯的小世界、富人俱樂部和（分層）模組化組織。在人的大腦中楔前葉和後扣帶皮層（PCC）是MEG、fMRI和DTI研究中一致確定的兩個最大的網路樞紐。有證據還表明，海馬體是人類連線組中的另一個關鍵樞紐，它支援記憶的形成和鞏固。類似地，內側顳葉的內側和外側內嗅皮質在跨多個物種的連線組網路拓撲結構中形成了假定的樞紐。

人類腦連線體由多個子網路組成，稱為模組或社群。大腦網路模組促進神經資訊的分離，神經中樞促進這些資訊的整合；這兩個過程對於作為認知功能基礎的分散式網路的執行都是必不可少的。靜息狀態fMRI、基於任務的fMRI和結構MRI研究已經在人類大腦中發現了許多類似的子網路，包括DMN、額頂控制網路、突顯網路、背側/腹側/腹側注意網路、扣帶蓋網路、感覺運動網路、視覺、聽覺和皮層下網路（圖1）。這些子網路由樞紐連線，每個子網路在特定的感覺運動和認知領域發揮重要作用。重要的是，這些網路特性，特別是網路樞紐，已經與健康個體中的遺傳變異和轉錄組因子有關。

圖1。 網路模型。a。 一個示例網路模型由三個社群（虛線圈）組成，由三個聯結器hub（紅色）連線。這三個相互連線的樞紐構成了一個富人俱樂部。三條藍線表示兩個藍色節點之間的最短路徑。b。 形成群體平均人類結構連線的富人俱樂部區域和連線的一個例子。c。 一個人群平均人類功能連線組的例子由四個社群組成，包括預設模式網路、額頂控制網路、扣帶-眼蓋網路和視覺網路。

4。 AD中的連線組

結構和功能網路的研究表明，與沒有認知障礙的老年人相比，AD患者大腦網路的特點是失去小世界特性（傾向於隨機和/或常規網路拓撲），模組化結構和中心區域的異常變化，特別是DMN和內側顳葉。值得注意的是，楔前葉/PCC（DMN的一部分）和內嗅皮層（位於內側顳葉）分別是Aβ和tau蛋白的初始沉積位點（圖2）。目前已有許多關於無認知障礙的個體和AD痴呆個體的人類連線組研究的總結。在這裡，我們特別討論了提供Aβ病理、tau病理和遺傳變異對AD不同亞型和階段的功能和結構網路組織影響的研究。

圖2。 AD中tau蛋白積累的模式。5名年輕健康成年人、17名老年人澱粉樣蛋白-β（Aβ）陰性、16名老年人Aβ陽性和15名阿爾茨海默病（AD）患者的tau蛋白的積累模式。透過18F-AV-1451 PET成像測量tau蛋白的積累；Aβ狀態根據Pittsburgh化合物B PET訊號定義。在健康的年輕人的皮質區未觀察到tau蛋白的積累。Aβ陰性的老年人在一些內側顳葉區域，如內嗅皮層和海馬旁回，以及一些顳下回和顳葉外側區域有tau蛋白積累。Aβ陽性的老年人與Aβ陰性的個體在相同的區域有tau蛋白積累，但Aβ陽性程度更大。此外，在Aβ呈陽性的個體中，在楔前葉等頂葉區域觀察到tau蛋白的積累。在AD患者中，tau在顳葉和頂葉區的積累明顯高於其他老年人組；在AD患者頂葉和額葉和視覺皮質也觀察到tau積累。SUVR：標準化的吸收值比。

5。 Aβ相關的變化

結構連線組

：影像學研究的結果表明，Aβ病理對不同的結構連線特徵有不同的階段特異性的影響。結構協方差網路的拓撲結構，包括灰質網路和皮質厚度網路。研究顯示，主觀認知衰退（SCD）或輕度認知障礙（MCI）的個體與Aβ病理的整體程度相關。特別是，一些灰質網路研究表明，在Aβ陽性的SCD患者中，透過腦脊液Aβ測量的Aβ病理更嚴重。而PET成像與整體或區域性灰質體積無關，但與較低程度的灰質網路小世界屬性相關，特別是在DMN的內側顳葉和hub區域（楔前葉和眶額皮質）。這些研究使用為每個參與者構建一個灰質網路（單被試連線組）的方法，而不是在更常見的群體水平上構建灰質網路。其他單被試灰質網路研究的結果表明，Aβ陽性患者的灰質網路拓撲與從SCD障礙發展為MCI繼而發展呈AD的臨床的風險相關，並且能夠預測AD患者的海馬萎縮和認知障礙。值得注意的是，這種關聯在年齡匹配的Aβ陰性個體中沒有觀察到，這表明AD的這種灰質網路拓撲和海馬萎縮的相關物是針對在AD臨床前階段有Aβ陽性的個體。

與灰質網路的研究結果一致，與無認知障礙的個體相比，無Aβ陽性的個體沒有明顯的區域皮質萎縮，但與Aβ陰性的個體相比，其全域性效率、模組性和中心度較低。這些結構網路的變化先於可檢測到的皮質變薄，並表明來自結構協方差網路的指標與Aβ病理的生物標記物相關。

Aβ病理和DTI衍生的結構網路指標之間的關聯在不同的研究中是不一致的。一項研究報告稱，區域性結構連線——通過幾個加權結構連線組指標進行量化，包括節點強度、加權區域性效率和加權聚類係數——隨著疾病分期（無認知障礙>MCI>AD）而降低，特別是在雙側額葉和顳葉。值得注意的是，這些加權結構連線體指標與皮質的Aβ負擔呈負相關，獨立於腦區。另一項DTI研究調查了無痴呆患者的皮質Aβ負擔和死後結構連線組拓撲結構之間的關係。在本研究中，Aβ負擔與幾個全域性（全域性效率、程度和聚類係數）和區域性（PCC的節點度和楔前葉的聚類係數）連線組指標呈負相關，但在高度連線的PCC中，與區域性效率呈正相關。關於區域性效率的不一致性可能是由於使用了不同的圖度量（應用於加權或非加權網路）和DTI資料採集（活體或死體）的差異以及兩項研究之間影象處理的差異。

上述DTI研究提供了證據表明Aβ病理沿著AD連續體的進展導致了向更規則的網路拓撲結構的轉變和區域性結構連線的瀰漫性喪失。值得注意的是，在一項彌散MRI研究中，與無認知障礙的老年人相比，MCI和AD患者的DMN後內側中心的結構連線降低；然而，在Aβ陰性的個體中觀察到白質纖維束的退變，這表明神經退行性的改變與Aβ病理沒有特異性相關。DTI衍生的白質完整性測量，例如，分數各向異性和平均擴散率，是預測臨床前AD患者縱向認知能力下降的有用標記。然而，有證據表明，Aβ病理並不影響AD早期階段的白質完整性。對這些發現的一種可能的解釋是，全域性和區域性的結構腦連線組指標比白質完整性指標對Aβ相關的變化更敏感。進一步研究Aβ病理與DTI衍生的結構性腦連線組異常之間可能存在的聯絡，可以為Aβ病理對網路水平神經退行性變的影響及其與認知功能障礙的關係提供更多的資訊。值得注意的是，2018年發表的一項研究報告稱，白質連線的完整性沿鉤束，上級縱向束和扣帶束在Aβ陽性的AD患者中是改變的；然而，在結構連線組織上沒有顯著差異表明，在AD患者中，Aβ積累和異常的腦網路連線在高度連線的樞紐區域。在早期AD中，包括臨床前和前驅期AD，使用不同神經成像方式的研究，如MEG和fMRI，表明腦功能網路連線異常程度與Aβ病理相關，但與tau病理無關。這些發現表明，Aβ病理，而不是tau病理，驅動了AD早期階段的功能連線的變化。事實上，一項基於fMRI連線組研究發現，在AD患者中，Aβ傾向於聚集在位於DMN的皮質中樞，包括PCC/楔前葉、外側頂葉皮層、外側顳葉皮層以及內側和外側前額葉。此外，我們還觀察到Aβ積累和異常樞紐連線性的顯著共定位，同時Aβ沉積水平與度中心性之間表現出強正相關。隨後的幾項研究發現，這種異常結果在臨床前AD、Aβ病理AD和早發AD中也可識別。證據還表明，DMN連線的降低介導了前驅期AD中Aβ病理和認知障礙之間的關聯。

一項縱向研究的結果顯示，在腦脊液Aβ和Aβ-pet水平正常且隨後轉化為腦脊液Aβ異常的AD患者中，Aβ最初積累在DMN和部分額頂控制網路；在早期階段，感覺運動和視覺網路的Aβ積累最少（圖3）。值得注意的是，當腦脊液Aβ水平出現異常時，個體在DMN內、DMN與額頂控制網路之間的連線低下，但沒有腦萎縮或葡萄糖代謝低下。這一發現表明，臨床前AD中與Aβ相關的網路連線的降低先於其他生物標記物，如腦萎縮和葡萄糖代謝低下。在另一項fMRI研究中，我們在AD連續體的不同階段檢測了DMN的連線：無認知障礙、SCD、早期MCI、晚期MCI和AD。這一結果支援了這樣的假設，即與AD相關的網路異常始於DMN的後部成分，然後透過PET成像可以識別出澱粉樣斑塊，並透過網路中樞擴散到其他大腦區域。

圖3。 靜息態的功能腦網路中早期Aβ的積累。早期澱粉樣蛋白-β（Aβ）積累的大腦區域（紅色）和包含6個關鍵的靜息態功能腦網路的區域（藍色）疊加在大腦表面的3D渲染上。在阿爾茨海默病的臨床前階段，Aβ主要積累在預設模式網路的區域，以及在較小程度上的額頂控制網路、腹側和背側注意網路，以及額顳葉網路。感覺運動網路和視覺網路在臨床前階段的Aβ積累最少。

幾項研究的結果表明，與Aβ相關的功能網路連線異常並不侷限於DMN，而且還涉及到AD的早期階段和疾病的後期的其他大腦網路。在一項腦磁圖研究中，與健康對照組相比，AD患者（60。6歲±5。4歲）位於左側海馬體、DMN尾部的幾個中樞區域的連線改變了。在AD患者中，這些樞紐連線的連線異常程度與認知障礙的嚴重程度和Aβ病理相關。一些功能磁共振成像研究已經確定了在多個靜息態網路中與Aβ相關的連線變化。例如，一項功能磁共振成像研究報道，在沒有認知障礙的個體中，Aβ病理的嚴重程度與DMN、額頂葉網路和顳葉皮層之間的功能連線的縱向變化呈負相關。一項密集抽樣的（3年內進行5次觀察）功能磁共振成像研究報道了Aβ病理對臨床前AD患者DMN和突顯網路連線的縱向變化以及認知表現和海馬體積的縱向變化的類似（效應大小）影響。然而，網路連線的變化與認知表現和海馬體積的變化無關，這表明DMN和突顯網路中的功能網路連線可以用於跟蹤認知和結構測量沒有捕捉到的AD疾病進展。

人類內側顳葉由海馬體、海馬旁皮層、內嗅皮層及外周皮層組成，在支援情景記憶中起著重要作用，而情景記憶在AD患者中通常受到干擾。因此，我們推測AD病理（Aβ和/或tau）導致內側顳葉與DMN之間的功能連線降低，從而導致早期AD的認知功能障礙。與這一觀點相一致，一項縱向多模態MRI（fMRI和DTI）研究報道了在Aβ陽性的無認知障礙的AD和MCI患者中，內側顳葉和DMN之間的功能連線與Aβ相關的變化。特別是，與沒有認知障礙Aβ陰性患者相比，沒有認知障礙Aβ陽性的患者中內側顳葉與前DMN功能連線降低，Aβ陽性MCI患者海馬和後內DMN功能連線降低。值得注意的是，在Aβ陽性的無認知障礙的個體中，內側顳葉和前DMN之間的功能連線降低程度與tau蛋白病理（透過腦脊液磷酸化tau蛋白（p-tau蛋白）測量）和基線記憶損傷相關；功能連線異常和記憶損傷之間的關係在基線和8年的隨訪期間都存在。Aβ陽性的MCI患者的內側顳葉和後DMN之間的功能連線降低程度與內嗅皮層萎縮和海馬旁扣帶白質束完整性的降低相關。這些發現不僅支援了臨床前AD的功能網路異常和/或認知功能障礙是由Aβ病理驅動，先於結構變化，也表明前驅期AD隨後的結構變化與tau蛋白病理增加有關，Aβ病理促使了疾病的發展。

總之，本節討論的研究提供了一致的證據，表明Aβ病理優先與AD早期DMN和內側顳葉的網路連通性降低，並且這種關聯擴充套件到與疾病發展相關的其他大腦網路。

6。 tau相關的變化

結構連線組

：關於AD中tau蛋白病理進展的一種假說是，tau蛋白從內側顳葉擴散到其他網路中樞，特別是後內側DMN。正在進行的研究正試圖確定tau蛋白病理進展的細胞機制，其中可能包括細胞間的“朊病毒樣”擴散；然而，這種細節水平還不能用目前的神經成像技術來解決。一項針對臨床前AD患者的多模態具有里程碑意義的（Aβ-PET、tau-PET和結構和擴散MRI）縱向成像研究結果顯示，tau確實從海馬透過海馬扣帶回白質束擴散到後內側DMN，特別是PCC。該研究報道了海馬扣帶束擴散率與PCC中tau蛋白積累之間的關聯，並且這種關聯在存在較高水平的澱粉樣蛋白積累的情況下更強，為Aβ病理促進tau蛋白擴散提供了證據。此外，海馬扣帶束擴散率預測了Aβ陽性且PCC中tau蛋白高水平積累的個體的進行性記憶功能障礙，這為Aβ和tau蛋白病理促進記憶功能障礙提供了證據。

在另一項多模態研究中，健忘症MCI或輕度AD個體的tau蛋白積累水平和結構連線之間的關係因Aβ狀態而不同。例如，在沒有認知障礙的Aβ陰性的個體中，內側顳葉和整個大腦的tau蛋白沉積水平與結構連線呈正相關。相反，在Aβ陽性和健忘症MCI或輕度AD中，tau沉積與結構連線在內側顳葉和全腦以及在一些DMN區域中呈負相關，包括前扣帶回和後扣帶回和楔前葉。這些結果表明，隨著AD的進展，tau蛋白和結構連線之間的關係因Aβ狀態不同而發生變化。

關於tau病理對結構連線組織的影響的資料尚未獲得，如傳統的基於結構MRI的測量所估計的灰質體積和皮質厚度。然而，相當多的研究發現，在AD連續體的不同階段，tau蛋白負荷升高與皮質萎縮以及灰質病變之間存在前瞻性和回顧性關係。結構協方差網路指標顯示優越的敏感性在捕獲Aβ病理進展的影響，未來的研究需要調查tau是否有一個額外的或獨特的角色在塑造AD患者結構協方差網路組織的變化。

功能連線組

：tau病理被假設對人類功能連線組有特定的影響，這取決於是否獨立於Aβ病理。早期的研究調查了功能網路連線與tau蛋白病理之間的關係。例如，在MEG和fMRI研究中，臨床前AD（無認知障礙和/或MCI）中較高水平的腦脊液p-tau和較低水平的腦脊液Aβ與DMN和內側顳區的功能連線降低相關。

隨著體內tau-PET示蹤劑的發展，最近的研究集中在檢查tau病理和功能連線組織之間的空間關聯。到目前為止，大多數這些研究使用的資料來自於Aβ呈陽性的個體或具有Aβ混合狀態的個體組（Aβ呈陽性和陰性）。一項靜息態功能磁共振成像研究提供了證據，表明在沒有認知障礙的Aβ陽性個體中，顳下回中較高的tau蛋白積累與DMN和突顯網路中較低的功能連線相關，其中Aβ優先沉積。這一結果表明，早期Aβ陽性的個體中，tau蛋白和功能連線之間的關係可能受到Aβ病理的調節。此外，最近的一項基於任務的功能磁共振成像研究結果發現沒有認知障礙的混合Aβ狀態患者的tau負擔集中在內側顳葉記憶系統與內側顳葉和後內側DMN。值得注意的是，似乎tau和Aβ的初始沉積都與AD臨床前階段的認知表現呈負相關，雖然它們積累在大腦的不同位置。事實上，一項對沒有認知障礙的老年人和年輕人進行的功能磁共振成像研究的結果表明，在健康老齡化過程中，tau蛋白病理在切斷海馬體與內側顳葉腦區間的連線中起著關鍵作用，從而導致更差的記憶表現。

當AD加劇為AD痴呆時，Aβ病理彌散分佈在整個大腦皮層。因此，如果Aβ病理促進了Aβ陽性AD痴呆中tau病理和功能連線之間的聯絡，那麼tau病理可能會在疾病的這個階段影響多個腦網路和全域性網路特性。事實上，最近的靜息狀態研究報道，在Aβ陽性的AD痴呆中，tau蛋白負擔和功能連線之間的關聯似乎並不是針對DMN的，也會影響其他靜息態網路。特別是，靜息態功能磁共振成像研究結果顯示，在Aβ陽性AD痴呆中，tau蛋白積累的協方差與多個靜息態網路內部的功能連線呈正相關，包括DMN、額頂控制網路、邊緣網路、背側/腹側注意網路以及視覺和感覺運動網路（圖4）。該研究還發現，功能網路連線以及基線時的tau蛋白積累水平可以準確預測未來的tau蛋白積累，進一步支援了tau蛋白在AD中透過功能連線傳播的假說。此外，一項針對AD痴呆患者的功能磁共振成像研究結果表明，來自多個靜息態網路的hub區域比非hub區域顯示更多的tau蛋白積累。tau蛋白在樞紐處的積累與區域性連線的減少有關，這可以透過加權度中心性和區域性效率進行量化（度中心性和區域性效率可以在沒有閾值的加權腦網路中計算），支援tau病理影響AD痴呆網路樞紐的假設。

圖4。 功能連線與tau-PET變化的協方差之間的關聯。組平均功能連線和tau-PET協方差在全腦水平和七個靜息態網路在澱粉樣蛋白-β（Aβ） 陽性患者從兩個獨立樣本從Alzheimer‘s Disease Neuroimaging倡議（ADNI）資料集和BioFINDER資料集中收集。功能連線分析使用了一個靜息態連線體模板，該模板來自人類連線組專案的500名參與者的功能MRI資料。在全腦水平和每個靜息態網路的水平上，功能連線與tau蛋白的積累模式顯著相關。DAN，背側注意網路；DMN，預設模式網路；FPN，額頂控制網路；Limbic，邊緣系統；SMN，感覺運動網路；VAN，腹側注意網路；VIS，視覺網路。

一種假說是Aβ和tau病理影響不同的靜息態網路。這一假說還指出，在AD晚期，與認知能力下降和其他AD生物標誌物的變化相關的是tau病理，而不是Aβ病理。與這一觀點一致的是，一些研究報道了Aβ積累模式主要與DMN重疊，而tau蛋白積累模式與其他靜息態網路重疊，如邊緣網路、前顳網路和視覺網路。在這些研究中，tau蛋白積累的程度也與一些其他生物標記物相關，包括葡萄糖代謝低下、白質完整性和灰質體積，以及與多種認知功能相關。因此，在相同的研究中整合Aβ和tau成像資料可能幫助我們確定神經退行性病變和認知障礙的特定貢獻因子。

值得注意的是，上述研究中tau蛋白病理與功能連線之間的關聯可能受到Aβ病理的存在的影響。事實上，最近的一些研究已經報道了Aβ和tau蛋白對功能連線的互動作用。例如，一項多模態神經成像研究測量了無認知障礙的老年人的fMRI、Aβ-PET和tau-PET。Aβ陽性和新皮質tau水平較低的患者比Aβ陰性的患者有更高水平的DMN和突顯網路連線，並且隨著這些網路的連線隨著tau水平的增加而降低。然而，另一項fMRI-PET研究發現，在沒有認知障礙的老年人中，tau蛋白在顳下回的積累與海馬活動增加有關，但與Aβ積累無關。因此，為了分離Aβ病理對tau蛋白和功能連線之間關聯的影響，需要在Aβ陰性的個體中進行研究。

為了支援這一觀點，一項fMRI-PET研究報告稱，任何給定的大腦區域之間的更高的功能連線都與更強的tau協方差相關，特別是在顳下回和內側顳葉。重要的是，tau蛋白和功能連線之間的這種聯絡在沒有可檢測到的Aβ病理的情況下也存在：在無認知障礙的Aβ陽性或陰性個體和診斷為MCI或AD的個體中均觀察到。事實上，在另一項fMRI-PET研究中，基於內嗅皮層種子的連線分析證實，內嗅皮層和其他大腦區域之間更強的連線與更高水平的tau蛋白積累相關。此外，儘管tau蛋白和功能連線之間的這種關係透過Aβ的積累而增強，但它也存在於Aβ陰性的個體中。

7。 AD亞型中的連線組

1）遲發性AD

功能連線組

：不同的AD亞型，如晚發性AD、常染色體顯性AD和早發性AD，與獨特的遺傳變異有關，這就提出了這些亞型是否以不同的方式改變連線的問題。APOE ε4對晚發性AD的神經病理和認知功能障礙起主導作用。因此，這種AD亞型的連線組研究主要集中在比較APOE ε4攜帶者和APOE ε4非攜帶者中。來自幾項fMRI研究的一致證據表明，APOE ε4在AD的不同階段調節網路連線的變化中，具有重要作用，特別是在DMN中。一項早期的fMRI研究報道，在沒有異常Aβ積累的情況下，APOE ε4攜帶者在DMN中的功能連線水平低於APOE ε4非攜帶者。後續的功能磁共振成像研究結果支援這一發現和確定APOE ε4相關變化功能網路連線和網路拓撲在多個靜息態網路，包括突顯網路，顳葉網路，視覺網路，額頂控制網路和感覺運動網路，表現出異常。值得注意的是，在一項縱向功能磁共振成像研究中，APOE ε4對SCD患者DMN功能連線的影響持續存在，無論Aβ積累水平如何。

在晚發性AD的APOE ε4非攜帶者中，也研究了家族史與功能網路連線之間的關係。即使在沒有APOE ε4的情況下，有晚發性AD家族史的無認知障礙的個體也比沒有該疾病家族史的個體具有更低的靜息態DMN連線。在有晚發性AD家族史的個體中，SCD與較高的靜息態DMN連線相關；在這些記憶衰退的個體中，更高的連線與更好的記憶、注意力和整體認知相關，但隨著時間的推移，與更大程度的記憶衰退相關。一種假設是，由於功能網路連線測量似乎與認知和臨床表現密切相關，它們可能有助於預測晚發性個體的疾病進展和已知的家族史。事實上，在一項機器學習研究中，DMN、突顯網路和邊緣網路的功能連線網路，以及灰質體積，準確預測了晚發性AD患者的發病年齡和家族史。

結構連線組

：

APOE ε4相關的腦結構連線的改變與在功能腦連線中觀察到的改變相似，即涉及DMN和內側顳葉。DTI研究報道，患有臨床前晚發性AD的APOE ε4攜帶者有與年齡相關的區域性連線喪失，與無認知障礙的非載體對照者相比，其特徵是聚類係數、區域性效率和度中心性降低。這種減少影響了DMN的後部和額葉中樞，包括楔前葉、內側眶額皮層和扣帶皮層前、後部。在這些DTI研究中，DMN連線異常的程度與情景記憶損傷的程度以及注意和執行功能障礙相關。此外，在個體沒有認知障礙和MCI個體中，大量APOE ε4相關的結構連線中斷表現在內側顳葉區域，例如，右海馬和海馬旁回，。值得注意的是，一項DTI-fMRI研究發現，在中年的APOE ε4攜帶者中已經檢測到與APOE ε4相關的網路變化。這一觀察結果表明，連線組織在症狀出現前幾十年就受到APOE ε4的影響，可能是一種很有前途的生物標記物。

除了APOE基因型之外，兩項全基因組關聯研究報告了結構連線組織的變化與多個AD相關的遺傳變異之間的特定關聯。其中一項研究是一項在健康成年雙胞胎中進行的全基因組關聯研究，確定了基於DTI的結構連線和

SPON1

變異之間的全連線組、全基因組關聯。值得注意的是，

SPON1

編碼Spondin 1（也稱為F-spondin），它在海馬中表達，促進海馬胚胎神經元的生長。

SPON1

也與

APOE

相互作用，調節Aβ的積累。重要的是，有

SPON1

變異的個體比沒有該變異的個體有更少嚴重的痴呆，獨立於

APOE

基因型，這表明

SPON1

變異對臨床前、晚發性AD有保護作用。綜上所述，這些發現間接表明了

SPON1

在晚發性AD的結構連線變化中發揮了作用，表明這類AD的腦網路結構變化與多個基因的變異有關，而不僅僅與

APOE

基因有關。

2）常染色體顯性AD

與晚發性AD和散發性早發AD相比，常染色體顯性AD是由三個基因之一：單基因

APP、PSEN1

和

PSEN2

的確定性突變引起的。此外，常染色體顯性AD患者往往表現出一致的生物標記物變化模式：第一，Aβ蛋白（腦脊液Aβ

42

和Aβ-PET）增加；第二，tau蛋白（腦脊液p-tau和tau-PET）增加；第三，代謝減退；第四，皮質萎縮。常染色體顯性AD的發病年齡在家族中也是一致的。因此，研究常染色體顯性AD患者的腦連線組變化，可以比其他AD亞型的患者更精確地評估已知基因突變和疾病進展的影響。

結構連線組

：相當多的研究報道了在常染色體顯性AD臨床前階段的質萎縮和白質擴散特性的改變的證據；然而，關於這種亞型疾病的腦結構連線的工作仍然很少。在一項全面的縱向研究中，對269名常染色體顯性AD突變攜帶者和170名非攜帶者構建了結構灰質網路；共進行了166次橫向和縱向分析。在橫向分析中，攜帶者和非攜帶者之間最早的差異是在症狀出現前大約12年的攜帶者中，表現為更小的標準化路徑長度——特別是在楔前葉。在縱向分析中，兩組參與者之間最早的差異是在症狀出現前6年，突變攜帶者的歸一化聚類係數、連線密度和度的降低。在橫向分析中，更大的Aβ積累、更高水平的神經退行性病變生物標記物（葡萄糖低代謝和楔前葉皮質變薄）和更大的認知能力下降與基線時較低的小世界係數相關。在縱向分析中，Aβ積累、神經退行性變生物標記物水平和認知能力下降的快速變化與小世界屬性隨著時間的推移而同時下降有關。該研究還發現，

PSEN1

突變攜帶者的全腦網路連線低於

APP

或

PSEN2

突變攜帶者，提示不同常染色體顯性AD基因的突變不會導致相同的連線變化。

功能連線組

：迄今為止，常染色體顯性AD的功能連線變化僅透過功能磁共振成像進行了評估。在其中一項功能磁共振成像研究中，Chhatwal等人評估了無症狀常染色體顯性AD突變攜帶者（

APP

、PSEN1

和

PSEN2

）和非同一家族攜帶者的DMN功能連線，發現突變攜帶者的連線較低，特別是在PCC/楔前葉和右側頂葉皮層。值得注意的是，突變攜帶者的失連線隨著疾病的進展而惡化。在最近的一項功能磁共振成像研究中，常染色體顯性AD和晚發性AD都與多個靜息態網路的功能連線降低相關，包括DMN、背側注意網路和扣帶-眼蓋網路（也稱為突顯網路）。與Chhatwal的研究結果一致，常染色體顯性AD突變攜帶者在這些多個靜息態網路中表現出較低的功能連線，略早於他們預測的症狀發病年齡。在2018年發表的這一系列fMRI連線研究中，最近也報道了常染色體顯性AD突變對該疾病臨床前階段DMN和背側注意網路連線的特定影響。這三項fMRI研究的結果表明，

APP、PSEN1

和

PSEN2

的突變影響了網路水平的神經退行性病變的發生率。

利用功能磁共振成像技術也研究了功能連線組織、tau蛋白積累和認知功能下降之間的關係。特別是，一項研究報道了晚發性AD患者和常染色體顯性AD突變攜帶者的額葉hub區域較高的功能連線與較慢的記憶和整體認知障礙之間的關聯。這種較高的連線也與tau蛋白對臨床前、Aβ陽性的晚發性AD患者認知能力下降顯示出相關。

3）早發性AD

與晚發性和常染色體顯性AD相比，對散發性早發性AD進行的腦連線組的研究較少，約佔所有AD的4-6%。在一項功能磁共振成像研究中，與沒有認知障礙的個體相比，早發性AD個體的全域性和區域性網路連線發生了改變，其特徵是感覺運動區域的聚類係數較低，而顳葉的路徑長度較長。

一些DTI研究報道，早發性AD與受損的結構連線和富人俱樂部屬性相關。如前一節所述，典型的晚發性AD的特徵是涉及DMN和海馬體的功能和結構網路連線的中斷，這可能在記憶加工中發揮重要作用。因此，與早發性AD相關的連線變化可能解釋了為什麼早發性AD患者通常在不同的認知領域表現出認知功能障礙，包括視覺空間、注意力和執行領域的認知功能障礙，而在晚發性AD中觀察到的情景記憶喪失。

8。 病理蛋白擴散

來自人類研究和轉基因小鼠模型的一致證據表明，與神經退行性疾病相關的錯誤摺疊蛋白——如AD中的Aβ和tau蛋白，以及帕金森病中的α-突觸核蛋白——表現出典型的時空積累模式。一種假設是，這些模式反映了朊病毒樣沿著結構連線的跨神經元擴散。這一假設得到了許多關於轉基因小鼠模型的研究結果的支援。這些研究報道，錯誤摺疊的tau蛋白可以透過朊病毒樣的過程透過神經元途徑傳播，這似乎是由Aβ病理促進的。tau擴散假說也得到了將tau-PET與功能和/或擴散MRI相結合的人類研究的支援。

另一個主要的假設是，這些模式反映了特定大腦區域的選擇性神經元異常。這一假設源於觀察，一些神經元的結構和功能異常早於其他神經元。Aβ的初始模式和tau蛋白積累發現似乎支援這個假設，Aβ最初沉積在DMN內側中線（內側前額葉皮層和PCC/楔前葉）和tau蛋白最初沉積在內嗅皮層，表明特定中心區域選擇性地容易受到Aβ和tau蛋白病理影響。此外，顯示早期Aβ積累的hub也是高代謝需求的區域。因此，AD中網路hub的選擇性異常可以從代謝的角度來解釋。具體來說，研究表明，高度連線的hub區域透過氧化葡萄糖代謝需要高代謝能量。此外，一項小鼠連線研究發現，hub連線是由調節ATP氧化合成和代謝的基因通路驅動的。因此，這些高成本hub在代謝應激下容易顯示異常連線。事實上，越來越多的證據表明，DMN中較高的Aβ積累與DMN和其他與其功能連線的腦區中較強的區域低代謝有關。在其他研究中，低代謝的空間位置與不同亞型AD（晚發AD、早發AD和常染色體顯性AD）的tau蛋白積累模式密切相關。然而，tau蛋白相關的低代謝與連線體變化之間的關係尚未被在AD研究中報告。在未來，將連線組（透過MRI或MEG測量）與多模態（tau、Aβ和FDG）PET相結合的研究可能有助於識別連線組、tau、Aβ和葡萄糖低代謝之間的互動關聯。

9。 基於連線組的計算模型

計算模型提供了一種補充的方法來檢驗理論假設——模型的結果可以與經驗資料進行比較。特別是計算模型可用於模擬和複製由PET成像資料識別的Aβ和tau病理模式，測試上述的選擇性損傷假說和致病傳播假說。計算模型還可以用於跟蹤和預測Aβ和tau的發展軌跡，揭示連線組變化和AD病理之間的動態關係。事實上，用神經質量模型模擬網路變化的研究結果支援了hub對錯誤摺疊蛋白的選擇性異常，這些模型通常建立在從DTI資料估計的解剖網路上，並生成腦電圖和腦磁圖資料。一個AD的計算模型發現，異常的hub連線是由過度的神經元活動引起的，從而導致了網路的退化。在最近的一項計算研究中，神經元活動的病理增加對功能網路hub的破壞可能被神經元興奮性水平的靶向調節所反對。一項Aβ-pet和FDG-PET研究報道，Aβ積累透過人類DMN中的hub傳播，導致空間上遙遠但功能上連線的腦區的低代謝，有助於遠處Aβ積累可誘發區域代謝異常的證據。這一觀察結果在形成Aβ病理但不形成神經原纖維纏結（tau病理）的轉基因大鼠中得到了重現，表明Aβ誘導的湖北異常連線與tau病理無關。綜上所述，這些發現強調了網路hub在保持資訊傳遞的分離和整合之間的最佳平衡方面的重要性，也表明hub可以促進AD病理的早期傳播。

在一些研究中，流行病傳播模型（ESM）成功地複製了經驗資料中確定的Aβ積累和tau蛋白傳播模式。一項模擬研究使用了一個ESM來檢驗tau蛋白擴散假說。以內嗅皮層為中心，將ESM應用於無認知障礙的年輕個體的DTI的結構連線組中，並解釋了AD連續體中tau-PET訊號空間模式變化的70%（圖5）。ESM也擬合在功能連線和歐氏距離矩陣上，但擬合在結構連線上的ESM優於兩者，這表明tau蛋白主要透過結構連線途徑傳播，而不是透過功能連線或僅僅在鄰近的大腦區域之間傳播。本研究的結果也支援了這樣的假設，即儘管tau蛋白的積累獨立於Aβ病理發生，但tau蛋白的擴散是由更大的Aβ負擔促進的。最近的一項tau-PET研究確定了四種tau擴散模式的亞型，每一種亞型在空間上都與不同的大腦亞網路重疊，即邊緣網路、內側顳葉網路、視覺網路或外側顳葉網路。值得注意的是，在本研究中，我們使用不同預選中心的來模擬四種tau擴散亞型，表明tau在不同亞型中透過不同的亞網路傳播。

圖5。 假設、經驗和預測的tau蛋白擴散模式。a。根據Braak階段劃分tau病理的假設模式。在第一階段tau蛋白最初沉積在內嗅皮層，在第二階段擴散到海馬和海馬旁，在第三階段擴散到顳葉中下回和扣帶皮層（例如，後扣帶皮層），最後在第四階段延伸到額葉、視覺和頂葉（例如，楔前葉）區域。b。 經驗tau-PET資料中AD不同階段的tau病理模式。c。 基於擴散張量成像資料的結構連線的流行擴散模型（ESM）預測的tau病理的模式。d。 由靜息態功能MRI資料的功能連線的ESM預測的tau病理模式。與功能連線（d）模擬ESM相比，結構連線（c）模擬的ESM預測的tau擴散模式與假設的（a）和經驗的（b）的tau擴散模式更相似。值得注意的是，在經驗和預測的tau擴散模式中，暖色代表了更高水平的tau積累。

網路擴散模型（NDNs）也被用於研究AD的病理模式。這些模型表明AD病理擴散並預測了未來的皮質萎縮模式和葡萄糖低代謝模式。具體來說，有一項研究報道，基於健康大腦中少數候選AD基因（

APP

，MAPT、PRNP

）的區域表達的線性模型可以預測AD中網路hub的異常連線。此外，結合線性預測模型中的NDN和區域基因表達模式，並選擇內嗅皮層作為種子，提高了該模型預測區域萎縮和低代謝模式的能力。這些結果支援了大腦連線模式在AD病理學中的作用和網路模型在預測疾病進展方面的重要性，超出了它們作為表徵大腦結構和功能的描述性工具的效用。值得注意的是，NDN和ESM都被用於預測疾病進展，但還沒有使用相同的連線資料直接比較這兩種模型的效能，這可能是一個有趣的未來方向。

10。 挑戰和機遇

儘管在AD患者的腦網路分析方面取得了實質性的進展，但仍有兩個主要問題沒有得到解答。首先，在臨床前AD中，Aβ最初積累在DMN中線的額葉和後部hub，而tau蛋白首先積累在內側顳葉中樞——為什麼Aβ和tau蛋白的病理在疾病的這個階段影響不同的大腦網路的原因尚不清楚。第二，目前尚不清楚Aβ和tau蛋白如何相互作用，以及它們如何相互作用是否獨立地在AD中影響連線組織。因此，我們需要更好地理解這些AD病理與相關的腦網路變化之間的聯絡，以及在不同AD亞型中觀察到的AD生物標記物變化的潛在原因和時間順序。

一種被稱為分子假說的假設認為，AD的遺傳危險因素調節Aβ和tau病理以及AD中連線組的變化。因此，檢查受Aβ和tau蛋白病理影響最大的腦區域的基因表達譜可以為上述兩個問題提供部分答案。健康大腦中20，736個蛋白質編碼基因的區域基因表達譜來自Allen人腦圖譜（AHBA）的全腦微陣列轉錄組資料，並用於兩項關於Aβ和tau蛋白積累模式的研究。在第一項採用橫向設計的研究中，AD患者的Aβ-PET訊號與AHBA中

APP

的區域表達水平相關。以AD患者皮質萎縮為特徵的神經退行性病變與AHBA中

MAPT

的區域表達水平相關。在一項後續研究中，以PET為特徵的Aβ積累的縱向模式與

CLU

的區域表達水平和“軸突相關”基因譜相關，而tau蛋白的擴散模式與

MAPT

的區域表達水平和“樹突相關”基因譜相關。值得注意的是，Aβ和tau蛋白的繁殖模式也與一個共同的“脂質代謝”遺傳圖譜有關，而

APOE

基因在其中發揮了至關重要的作用。

這些空間基因-蛋白關聯可能解釋了Aβ和tau沉積物的定位和它們推測的神經退行性病變模式之間的不一致。為了支援這一觀點，一項在轉基因小鼠中進行的研究報道，

LRP1

是tau蛋白積累和傳播的主調控因子。值得注意的是，

LRP1

的蛋白產物參與了膽固醇（一種脂質）代謝的調節，這是導致Aβ積累的生物途徑之一。

LRP1

在轉基因小鼠中調控tau蛋白病理的觀察提出了一個問題，即

LRP1

的區域表達是否與人類連線組中tau蛋白的積累和擴散模式有關。在未來，整合基因空間表達譜資訊的大腦結構以及功能連線和Aβ和tau傳播模式在AD不同階段的關係的多模態神經成像（PET、fMRI和DTI）研究可能進一步加深我們對Aβ和Aβ病理之間獨特但相關的模式的理解（圖6）。

圖6。 基因表達，AD病理和人類連線組。在大腦中，有證據表明，CLU和APP的區域表達水平調節澱粉樣蛋白-β（Aβ）的積累，而MAPT和LRP1的區域表達水平調節tau蛋白的積累和擴散。此外， APOE的區域表達在調節Aβ和tau蛋白的積累模式中起著核心作用。人類的連線組由五個子網路組成：內側顳葉網路、突顯網路、視覺網路、預設模式網路和感覺運動網路。這些網路透過hub相互連線：前扣帶皮層（ACC）、內嗅皮層（EN）、海馬（Hipp）、枕中回（MOG）、內側眼窩前額皮層（MOF）、後扣帶皮層（PCC）、楔前葉（PCUN）和輔助運動區（SMA）。阿爾茨海默病（AD）中人類連線組的特徵是Aβ和tau蛋白病理以及APOE表達之間相互作用的結果，但目前尚不清楚。基因表達對映是使用從Allen人腦圖譜中公開獲得的基於微陣列的區域基因表達資料建立的。暖色代表較高的基因表達水平；在不同的基因表達圖中，相同的顏色可能表示不同的基因表達值，因為不同的基因的表達值沒有歸一化。根據參考文獻中的PET資料，手工建立了Aβ和tau積累模式的圖譜。Aβ和tau蛋白的大腦圖中暖色代表了Aβ和tau蛋白的更早和更高水平的積累。

一些限制可能會影響對本綜述中討論的研究結果的解釋。首先，神經元和血管因素隨著年齡的變化而變化不同，這兩個因素都會影響fMRI測量的血氧合水平依賴性訊號。此外，腦血管血流動力學功能障礙與患者白質高強度相關。因此，與年齡相關的神經-血管相互作用的變化可能會影響fMRI和彌散MRI結果的解釋。一套旨在分離與年齡相關的神經元和血管對MRI測量的影響的方法現在已經被開發出來，並被推薦用於未來的研究。第二個限制是，本綜述中討論的大多資料集都嚴重偏向於具有歐洲血統的個體。未來的研究應包括更廣泛和更多樣化的全球人口樣本，包括非洲人、亞裔、西班牙裔和混合亞群體。

11。 結論及未來的發展方向

在這裡，我們回顧了最近將人類連線組織與不同型別和不同階段的AD中的分子和神經病理學標記物聯絡起來的資料。現有的資料表明，在臨床前AD中，Aβ在DMN內側中線的優先積累和tau蛋白在內側顳葉中心的優先積累。這些資料還表明，致病性擴散假說是前驅期AD中tau蛋白從內側顳葉向後DMN hub的跨細胞擴散的最可能的解釋。分子假說似乎是

APOE ε4

在腦連線組的變化和Aβ和tau病理的變化最可能的解釋。值得注意的是，這些假設需要使用多組學研究框架進行更直接的研究，該框架將經驗的多模態神經成像和基因表達資料與計算腦網路模型結合起來。

Aβ和tau蛋白的病理、遺傳變異、神經退行性病變標記物（包括網路水平）和AD連續體中的認知障礙之間的高階關係仍在很大程度上未知。對AD特定亞型的研究可以幫助解決病理、遺傳結構和臨床表型的異質性所帶來的挑戰。縱向研究、機器學習和多變數資料分析可以闡明不同類別的AD生物標記物之間的關聯，並識別臨床和生物亞型，從而幫助開發有效的治療方法。此外，神經成像和遺傳資料的使用通常會提高統計能力和結果的通用性；然而，由於使用來自不同研究站點和不同的採集協議，多站點資料也包含相當大的非生物變異。因此，需要使用統計協調技術來消除站點效應，同時保持生物變異性。新興的研究設計和方法能夠解決AD的複雜性——例如，一個跨越認知功能、連線組、基因網路和病理生理學的多層網路框架——迫切需要實現AD和相關疾病的精準醫學。

參考文獻：The human connectome in Alzheimer disease — relationship to biomarkers and genetics