原創 陳默mo 哆啦問藥 收錄於話題#煉藥超人小綿羊合輯35#藥物不良反應2

▼

最近，病房有位病人出現了低鈉血癥，作為臨床藥師，小編會本能的關注是否有藥物的因素。所以，查閱了可能引起低鈉血癥的藥物，然後彙總如下，供各位讀者需要時查閱。

本文較長，可收藏，需要時檢視，拉至底部可直接檢視能引起低鈉血癥的藥物彙總。

第一部分：低鈉血癥定義

低鈉血癥是臨床上最為常見的電解質紊亂， 在住院患者中的發生率可達15％～30％。人體血鈉正常值為135~145mmol/L，如果血清鈉濃度小於135mmol/L，則為低鈉血癥。

低鈉血癥的臨床表現取決於血鈉下降的程度與速度，與血鈉水平下降的速度更為密切：

當血鈉快速下降至125mmol/L以下，或者下降速度＞0。5mmol/L·h時，可很快出現抽搐、昏迷、呼吸停止，甚至死亡；

而慢性低鈉血癥（＞48h）的患者，由於腦細胞對滲透壓適應，常無明顯的臨床表現，或症狀較輕。

第二部分：低鈉血癥的分類

一、低鈉血癥按照血鈉水平分類：

輕度低鈉血癥：血鈉130～135mmol/L，往往無明顯的臨床表現；

中度低鈉血癥：血鈉125～129ｍmol/L，表現為胃腸道症狀，如噁心、嘔吐等；

重度低鈉血癥：血鈉＜125mmol/L，容易併發腦水腫，多表現為神經系統症狀，如頭痛、嗜睡、昏迷、癲癇等。若腦水腫進一步加重，可出現腦疝、呼吸衰竭，甚至死亡。

二、低鈉血癥根據血漿滲透壓分類

低鈉血癥根據病因可分為低滲性低鈉血癥、等滲性低鈉血癥和高滲性低鈉血癥，如下表1所示。

各低鈉血癥常見的原因如下表2所示：

第三部分：藥物誘導低鈉血癥的機制

引起低鈉血癥的原因有很多，藥物是其中之一，尤其以噻嗪類利尿劑和精神藥物相關的低鈉血癥常見。藥物誘導的低鈉血癥發病機制包括鈉和水穩態的改變（如利尿劑）或由於SIADH引起的水穩態改變。

藥物可透過如下途徑影響水穩態：

增加腦垂體分泌抗利尿激素精氨酸加壓素（AVP，又稱為ADH）

增強腎髓質內源性AVP的作用；

重置滲透調節，從而降低AVP分泌的閾值

第四部分：可引起低鈉血癥的藥物

一、利尿劑

利尿劑是引起低鈉血癥的最主要藥物之一，以噻嗪類利尿劑最常見，機制尚不完全清楚。

噻嗪類利尿劑：

噻嗪類利尿劑阻斷了腎皮質遠端腎小管鈉的重吸收，增加了鈉和水的排出，而有效迴圈體液量的減少刺激了AVP的釋放，導致集合管中水的重吸收增加，同時由於口渴刺激，增加了水的攝入。導致失鈉多於失水，發生低鈉血癥。

噻嗪類藥物引起的低鈉血癥通常在治療開始後不久就開始，並呈劑量依賴性。高齡、女性、低體重、遺傳因素、低鹽攝入以及同時使用其他影響水排洩的藥物都是噻嗪類藥物引起的低鈉血癥的危險因素。

袢利尿劑：較少導致低鈉血癥。

袢利尿劑阻止鈉在Henle環上的重吸收，降低了髓質滲透性，當有效迴圈容積降低刺激AVP釋放時，集合管內的水重吸收下降。而噻嗪類利尿劑作用於腎皮質，不改變髓質滲透性。此外，大多數袢利尿劑的半衰期比噻嗪類短，患者通常在服用下一劑量前補充尿鈉和水的損失，從而最大限度地減少AVP刺激。袢利利尿劑有時可能由於腎臟的濃縮和稀釋機制的損害而引起低鈉血癥。

此外，對於有噻嗪類藥物引起的低鈉血癥病史且需要利尿劑治療的患者，可以用袢利尿劑代替，且不存在低鈉血癥復發的風險

阿米洛利和螺內酯抑制腎集合管的鈉重吸收，導致鹽消耗和低鈉血癥。噻嗪類與保鉀利尿劑聯用時，會增加低鈉血癥的風險。

二、 精神類藥物

精神類藥物是藥源性低鈉血癥的常見原因之一。與低鈉血癥相關的精神藥物包括抗抑鬱藥物（三環類藥物、選擇性5 -羥色胺再攝取抑制劑［SSRIs］、5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑［SNRI］和單胺氧化酶抑制劑［MAOI］）、苯二氮卓類藥物和抗精神病藥物（吩噻嗪類藥物、丁苯類藥物）。

在大多數情況下，低鈉血癥發生在開始治療後的前幾周。高齡，女性，低體重指數，低血清Na+基線水平，伴隨藥物（如利尿劑）和合並症（如心力衰竭，惡性腫瘤）也會增加低鈉血癥的發生。

由於精神病本身的症狀，可能會掩蓋低鈉血癥的臨床表現，所以精神類藥物誘導的低鈉血癥往往難以評估。

三、抗癲癇藥物（AEDs）

卡馬西平（CBZ）和奧卡西平（OXC）是最常見的可引起低鈉血癥的抗癲癇藥物。年齡大於40歲，用藥年限、劑量，伴隨用藥，以及較低的血清Na+基線水平與AEDs誘導的低鈉血癥有關。有研究統計，接受OXC抗癲癇治療的患者低鈉血癥的發生率較接受CBZ治療的患者高。

最近，其他AEDs，如丙戊酸鈉、拉莫三嗪、左乙拉西坦、託吡酯等也被報道與低鈉血癥有關。

AEDs相關的低鈉血癥的機制尚未完全闡明，其中SIADH被認為是主要的作用機制，而下丘腦滲透壓受體敏感性的改變和腎小管對ADH反應的增強也可能起作用。

四、抗腫瘤藥物和免疫調節劑

抗腫瘤藥物和免疫調節劑誘導的低鈉血癥與SIADH有關，同時化療藥物引起的噁心也可能起一定的作用，因為噁心是AVP分泌的強刺激。

腫瘤化療患者低鈉血癥的原因複雜，包括腫瘤引起的SIADH、細胞外容量減少（由於嘔吐或腹瀉）、溶質攝入不足（由於厭食症）、合併症（如感染）、化療期間靜脈輸液容量增加，以及由於轉移引起的腎上腺衰竭。因此，排除上述原因後，應考慮藥物誘導的低鈉血癥。

鉑類化合物中，順鉑引起的低鈉血癥較為常見，特別是在給予大量低滲性液體以防止腎毒性時；

低劑量的烷化劑（10 - 15mg /kg）也會發生低鈉血癥，等滲鹽水溶液的使用可降低環磷醯胺引起的低鈉血癥的風險；

長春花類似物透過對神經垂體和下丘腦系統的直接毒性作用，改變正常滲透壓受體對AVP分泌的控制，而產生低鈉血癥。有研究顯示：長春新鹼與唑類抗真菌藥物（伊曲康唑、泊沙康唑、伏立康唑、酮康唑）聯用時，低鈉血癥的發生率可高達44%。這是因為抗真菌藥物抑制長春新鹼的代謝，導致長春新鹼水平增加和神經毒性增加。

免疫調節劑，包括干擾素、白細胞介素-2、酪氨酸激酶抑制劑（TKI），以及單克隆抗體也可誘導低鈉血癥，推測與SIADH機制有關。

mTOR抑制劑（替西莫司和依維莫司）引起低鈉血癥的機制與醛固酮抵抗有關。

高劑量的甲氨蝶呤由於對大腦神經分泌區的毒性作用、利鈉肽的啟用或體液容量分佈的改變，也可引起低鈉血癥。

五、 血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）

ACEI類較少導致低鈉血癥，機制暫不明。可能與ACEI透過延緩緩激肽的降解誘導AVP分泌增加有關。此外，ACEI聯合速尿還可用於合併充血性心力衰竭的低鈉血癥患者的血清Na+水平的恢復。

六、胺碘酮

罕見但可能致命。它發生在負荷期或開始治療後的第一週。胺碘酮誘導的低鈉血癥的潛在發病機制與SIADH有關，也被描述與其他抗心律失常藥物有關，如普羅帕酮。

七、抗菌藥物

抗菌藥物誘導的低鈉血癥很罕見。現已有關於高劑量複方磺胺甲噁唑（SMZ）誘導低鈉血癥的報道。這可能是因為：甲氧苄啶（TMP）透過阻斷遠端小管中阿米洛利敏感的鈉通道，起到保鉀利尿劑的作用。環丙沙星、利福布丁引起的低鈉血癥則語SIADH機制有關。有此外，還有伏立康唑可引起失鹽腎病從而導致低鈉血癥的報道。使用利奈唑（特別是同時接受保鉀利尿劑的患者）、頭孢哌酮/舒巴坦和咪康唑治療後出現低鈉血癥也有報道。但是，需要注意的是，由於感染本身的原因，診斷為抗菌藥物誘導的低鈉血癥是非常困難的。

八、質子泵抑制劑（PPI）

PPI相關的低鈉血癥是非常罕見的，與SIADH機制有關。高齡患者（65歲以上）長期使用PPI（1年以上）可導致低鈉血癥的風險增加。

九、降糖藥

氯磺丙脲可透過增強ADH的作用而導致約4。6%的患者出現低鈉血癥。老年和合並使用利尿劑是加重因素。胰島素引起低鈉血癥的確切機制尚不清楚，但可能與胰島素與AVP相互作用有關，兩者均在腎集合管中起作用。噻唑烷二酮類藥物相關的低鈉血癥也曾被報道過，這被認為是這些藥物的常見副作用。此外，有研究表示，在SGLT-2抑制劑（達格列淨、恩格列淨和卡格列淨等）給藥過程中觀察到負鈉平衡，但目前還沒有與這些藥物相關的低鈉血癥的報道。

十、非甾體抗炎藥（NSAIDs）

NSADIs引起的低鈉血癥不常見。這類藥物可以減少腎臟中前列腺素的合成，而

前列腺素通常會拮抗AVP的作用，從而導致AVP的作用增強，水排洩減少。但，同時，抑制前列腺素也可直接中樞抑制AVP的分泌，從而避免低鈉血癥的發生。所以NSAIDs誘導的低鈉血癥機制尚不明。但是，非甾體類抗炎藥物可能會加重容量減少患者或SIADH患者的低鈉血癥傾向。

十一、腦垂體後葉素及其類似物

ADH是由室旁核與視上核分泌並由垂體後葉儲存和釋放的多肽類激素，其靶器官是腎單位的遠端腎小管和集合管。ADH的增多可以導致低鈉血癥。途徑如下：

腦垂體後葉素、催產素、去氨加壓素等自身就含有ADH或本身就是ADH同類物，故能引起低鈉血癥。

十二、甘露醇

甘露醇不僅使腎小管腔內形成高滲透壓而利尿，且在腸道也可透過高滲脫水作用而使大量液體丟失（失鈉＞失水）導致低鈉血癥。

十三、免疫球蛋白

高蛋白血癥（如由於副蛋白血癥、高γ-球蛋白血癥或靜脈注射免疫球蛋白所致）是假性低鈉血癥的一個明確原因。無菌性腦膜炎相關SIADH是靜脈注射免疫球蛋白後低鈉血癥的另一個潛在的發病機制。

十四、腸道清洗劑

結腸鏡準備後的低鈉血癥可由低血容量（主要由腹瀉引起）、飲水量增加以及腸準備劑、腎臟疾病或SIADH引起。結腸鏡檢查準備過程中AVP釋放可能會因噁心、疼痛或焦慮而觸發。據報道，如匹可硫酸鹽比聚乙二醇更容易導致低鈉血癥。

可導致低鈉血癥的藥物彙總如下：

第五部分：藥物誘導低鈉血癥的處理

考慮到低鈉血癥是一種常見的電解質紊亂，可能與認知障礙、摔倒和/或骨折風險、甚至死亡率增加有關，病原學診斷是至關重要的。

與其他原因導致的低鈉血癥相比，藥物引起的SIADH死亡率可能更低，在輕度低鈉血癥的情況下可不用停止治療，特別是當患者對治療反應良好和/或無替代性治療的情況下。

藥物導致的低鈉血癥的治療主要是靜脈輸注高滲性氯化鈉注射液，治療使用的濃度和劑量應根據患者對治療的反應而定。但是在治療過程中，血鈉不可升高太快，否則有發生滲透性脫髓鞘的危險。

—————————— End ——————————-

編輯 | 陳默

本文為原創文章，網路轉載及其他商業使用須經授權，後臺獲取轉載許可權

參考文獻：

1。 Liamis G， Megapanou E， Elisaf M， Milionis H。 Hyponatremia-InducingDrugs。 Front Horm Res。 2019；52：167-177。

2。 Joseph T。 DiPiro， et al。 Pharmacotherapy：A Pathophysiologic Approach。11th

3。 王吉耀。 內科學。 人民衛生出版社。 2013年5月第2版

4。 《老年患者低鈉血癥的診治中國專家建議》寫作組。 老年患者低鈉血癥的診治中國專家建議。 中華老年醫學雜誌，2016，33（8）：795-803

封面圖片來源於網路。