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放化療聯合重組人血管內皮抑制素使IIIC期不可切除NSCLC患者療效最大化。

肺癌是國內發病率和病死率最高的腫瘤，確診時多為晚期，喪失了手術治療的機會。對於不可手術區域性晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者，同步放化療是標準治療方案，但5年生存率僅在15

%

-25%之間

［1］

。研究表明，腫瘤微環境處於乏氧狀態，該狀態不僅有助於腫瘤細胞對化療產生抵抗，同時也會促進腫瘤的轉移

［2，3］

。

區域性晚期NSCLC單純放療後區域性未控和複發率高達60%-80%，主要原因就是實體腫瘤含有對放射線抵抗的乏氧細胞。因此，我們認為腫瘤氧合是放療（RT）或放化療（CRT）有效應用的必要條件

［4］

。

本期“例例聲輝”報道一例來自中國科學院大學附屬腫瘤醫院馬紅蓮醫生分享的TNM分期為IIIC期的不可切除區域性晚期NSCLC患者，採用重組人血管內皮抑制素聯合同步放化療進行治療，最終療效評估為部分緩解（PR）。

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一位51歲男性，因“咳嗽、發熱20余天”2021年1月26日就診外院，外院診斷為左肺鱗癌 IIIB期，外院於2021年2月1日、2021年2月21日予紫杉醇（

白蛋白結合型

）400mg D1、卡鉑針300mg D1化療2程，療效評估疾病進展（PD），入我院進一步治療。

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患者吸菸史30年，每天平均吸菸30支，胸部CT平掃+增強：左肺上葉佔位性病變，中央型肺癌首先考慮，左肺上葉炎症，左側少量胸腔積液。支氣管鏡活檢病理：低分化鱗狀細胞癌。

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左側鎖骨上多發淋巴結腫大，雙腎多髮結石。

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顱腦MR平掃未見異常。附見：左側上頜竇炎。

患者基本情況

左側髖臼及左側坐骨（前位片）代謝活躍，建議隨診。

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左肺及左肺上葉支氣管腔內可見一大小約9。9cmx6。4cm腫塊影，邊界不清，左肺上葉遠端見少許條狀影。左肺門增大，血管及脂肪間隙清晰，增強後縱隔未見腫大淋巴結。兩側胸腔未見明顯積液。左側鎖骨上見多枚小淋巴結影。

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左上葉支氣管開口鱗狀細胞癌。

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圖1。放療前胸腹部CT：左肺及左肺上葉支氣管腔內可見一大小約9。9cmx6。4cm腫塊影

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左上肺鱗癌IIIC（

cT

4N3M0

）期。

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2021年3月22日至3月28日、4月5日至4月11日、4月19日至4月25日，分別對患者給予重組人血管內皮抑制素75mg，每次持續靜脈泵注120h。並於3月29日至4月30日採用根治性放療，放療範圍包括原發病灶，採用適形調強放療技術，PTV DT：5600cGy/28F，PGTV DT 6160cGy/28F（同步加量），每天1次，每週5天。3月30日、4月7日，同步給予患者PC方案化療，白蛋白結合型紫杉醇100mg+卡鉑AUC=2。患者因貧血、低蛋白血癥，放療25F終止，化療完成2周，重組人血管內皮抑制素用藥3週期。治療結束行胸腹部CT即時療效評估：SD。放療結束4個月後複查胸腹部CT療效評估：PR。

圖2。患者基線胸腹部CT（2021。3。24）

左肺及左肺上葉支氣管腔內可見一大小約99mmx64mm腫塊影。

圖3。患者放療結束時胸腹部CT（2021。4。29）

左肺上葉-上葉支氣管腔內可見一巨大軟組織腫物，最大截面約97mm×69mm。

圖4。放療結束4個月時胸腹部CT（2021。8。11）

左肺上葉見團塊狀高密度影，最大截面約54mm

×

38mm。

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對於不可手術切除的Ⅲ期NSCLC患者，根治性同步放化療是指南推薦的標準治療方法，但患者5年生存率不盡如人意，僅有少數患者能夠實現長期生存。近年來，隨著靶向治療的出現，不可手術切除局晚期NSCLC患者的預後開始有所改善。

放療對血管具有損傷性，特別是對中央型的肺鱗癌給予放療聯合抗血管生成藥物治療，最為嚴重的不良反應就是致死性咯血（大血管出血導致患者窒息死亡）。貝伐珠單抗既往的研究顯示

［5］

，貝伐珠單抗用於肺鱗癌患者，3度以上的咯血發生率為12。5%，致死性5度咯血發生率為8。3%。正因為如此，貝伐珠單抗已被禁止用於III期和IV期肺鱗癌。HELPER研究中，肺鱗癌患者佔大多數（65。7%）。但治療期間，3度以上的咯血發生率為0%，安全性以及療效可觀。

目前抗血管生成治療聯合放化療是治療區域性晚期NSCLC的一種新的探索模式。

HELPER研究顯示，相較於既往依託泊苷/順鉑（EP）同步放療，持續靜脈泵注重組人血管內皮抑制素聯合EP方案+同步放療大大提高Ⅲ期不可切除NSCLC患者生存，中位總生存期（OS）和客觀緩解率（ORR）分別為34。7月和76。1%。

2020年Radiation Oncology發表的一項彙總分析

［6］

，再次證實重組人血管內皮抑制素聯合放療（ERT）或同步放化療（CCRT）對於區域性晚期NSCLC患者的良好療效和安全性。

該彙總分析結果顯示，CCRT、ERT組患者ORR分別為77。5%和76。1%，中位無進展生存期（PFS）分別為11。2個月和11。8個月，中位OS分別為18。4個月和19。6個月，且不良反應在可控範圍之內，綜合體現了重組人血管內皮抑制素與CCRT的協同增效作用，以及重組人血管內皮抑制素對腫瘤細胞的淋巴和血行轉移抑制作用的結果。

HELPER研究也再次確證了肺鱗癌患者接受重組人血管內皮抑制素聯合CCRT治療的安全有效性。

基於HELPER研究中所展示出的重組人血管內皮抑制素與CCRT的協同增效作用，進一步同PD- （L）1抑制劑聯合，更大程度地改善區域性晚期NSCLC患者的預後值得期待。

本例患者最大的特點在於腫瘤負荷大、中央壞死，為典型的乏氧腫瘤，患者放療前在外院進行了2次白蛋白結合型紫杉醇+卡鉑化療，病灶仍在增大，提示PC方案化療敏感性差，預期放療敏感性也較差。然而，我們透過隔週重組人血管內皮抑制素聯合放化療，放療結束後4個月，腫瘤明顯退縮，達到大PR，患者獲得了繼續使用免疫鞏固治療的機會。目前標準治療PACIFIC模式是CCRT後有效的患者才有機會進行免疫鞏固，在CCRT期間聯合重組人血管內皮抑制素或許可以提高接受免疫鞏固治療的機會。

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中國科學院大學附屬腫瘤醫院（浙江省腫瘤醫院）、副主任醫師

胸部腫瘤放射治療科三級醫師

中國醫藥教育協會腫瘤放射治療專委會委員

CSGOR腫瘤康復分會食管癌專委會委員

浙江省數理醫學學會循證醫學專委會委員

九三學社社員

主要從事肺癌、食管癌、乳腺癌及縱膈腫瘤的放射治療及綜合治療

以主要研究者參與國家自然基金，浙江省自然基金等多項課題，以第一作者發表論文十餘篇，其中SCI兩篇，一級及中華系列雜誌兩篇

現病史

中國科學院大學附屬腫瘤醫院/浙江省腫瘤醫院

胸部放療科主治醫師 腫瘤學博士

浙江省胸部腫瘤重點實驗室成員

研究論文被NCCN指南引用

研究論文被評為2017 年“Best of ASTRO”

2016年以主要完成人員之一獲”浙江省醫藥衛生科技進步一等獎”

發表SCI論文、中華期刊論文10餘篇

擅長胸部腫瘤的放療及綜合治療，對肺癌、食管癌診治具有豐富的臨床經驗

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［1］Vrankar M， Stanic K。 Long-term survival of locally advanced stage III non-small cell lung cancer patients treated with chemoradiotherapy and perspectives for the treatment with immunotherapy［J］。 Radiology and Oncology， 2018， 52（3）： 281-288。

［2］Toma-Dasu I， Dasu A， Karlsson M。 The relationship between temporal variation of hypoxia， polarographic measurements and predictions of tumour response to radiation［J］。 Phys Med Biol， 2004， 49（19）：4463–75。

［3］Seo Y， Yan T， Schupp JE， et al。 Differential radiosensitization in DNA mismatch repair-proficient and -deficient human colon cancer xenografts with 5-iodo-2-pyrimidinone-2′-deoxyribose［J］。 Clin Cancer Res， 2004， 10（22）：7520–8。

［4］Ansiaux R， Baudelet C， Jordan BF， et al。 Mechanism of reoxygenation after antiangiogenic therapy using SU5416 and its importance for guiding combined antitumor therapy［J］。 Cancer Res， 2006， 66（19）：9698–704。

［5］Yirui Zhai， et al。 HELPER study： A phase II trial of continuous infusion of endostar combined with concurrent etoposide plus cisplatin and radiotherapy for treatment of unresectable stage III non-small-cell lung cancer。 Radiotherapy and Oncology。 2019； 131：27-34。

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