腫瘤相關高內皮靜脈與免疫治療形成正反饋環路促進抗腫瘤效應

由 BioArt生物藝術發表于網路遊戲
2023-01-27

簡介分析單細胞轉錄組結果以及免疫治療中各個細胞的變化，作者發現TU-HEV的產生為TCF1+CD8+祖細胞的擴增提供壁龕，促進細胞毒性效應CD8+T細胞的產生

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撰文 | 雪月

缺乏T細胞浸潤是腫瘤免疫治療的主要障礙。形成腫瘤相關的三級淋巴樣結構（tumor-associated tertiary-lymphoid-like structures TA-TLLSs），這是針對腫瘤形成的區域性免疫反應，與良好預後相關。最近有研究發現該結構可以在免疫檢查點阻斷治療具有良好反應性的患者檢測到。但是該結構是如何形成的卻知之甚少。儘管經典TLS是組織良好的結構，但是腫瘤相關的TLLS中B和T細胞顯示出高度變異性。已經有研究發現，抗血管生成和其他血管正常化療法可以透過增加腫瘤脈管系統中淋巴細胞粘附分子來促進T細胞遷移。這也為結合血管正常化治療和免疫治療提供了理論依據。

來自比利時癌症生物學中心的Gabriele Bergers 團隊以前發現抗血管生成療法可以透過誘導富含T細胞的腫瘤相關高內皮靜脈（tumoral high-endothelial venules TU-HEVs），改善治療效果。而TA-TLLS通常也會含有HEV結構，從而促進淋巴細胞浸潤。在生理條件下，HEV存在於淋巴結中，運輸naïve淋巴細胞。TU-HEV為克服免疫療法中T細胞浸潤缺乏提供了極具前景的改善途徑。但是TU-HEV的產生以及生物學特性還知之甚少。

近日，比利時VIB Center for Cancer Biology的

Gabriele Bergers

團隊在

Cancer Cell

上發表題為

Cancer immunotherapies transition endothelial cells into HEVs that generate TCF1+ T lymphocyte niches through a feed-forward loop

的文章。

該文章發現腫瘤免疫治療可以促進TU-HEV的產生，為T細胞擴增提供有利環境。而免疫細胞反過來促進HEV的產生，形成一個正向反饋。

作者首先使用單細胞轉錄組分析方法分析了從PyMT小鼠中分選出的CD45-CD31+MECA79+TU-HEVs和外周淋巴結LN-HEVs。同時作者還分選了CD45-CD31+MECA79-TU-ECs。三組內皮細胞分析後共可以分為五種內皮細胞（endothelial cell EC）亞型：炎症型HEV（TU-HEV）、穩態型HEV（LN-HEV）、TU-EC、分裂型EC和少量淋巴型EC。每種EC細胞群都具有不同的基因特徵。作者接下來對各個細胞群之間差異表達基因進行了細緻分析。總結來說TU-HEV顯示出TU-EC和LN-HEV的混合表型，主要分為三種獨特的表達模式：毛細血管後微靜脈（postcapillary venules PCVs）、IFN/炎症型以及HEV特徵性基因特徵。TU-HEV還表現出MHC-I和MHC-II顯著啟用。這些分析進一步說明了TU-HEV的複雜性。透過IFNg阻斷，作者發現是IFNg導致了TU-HEV和LN-HEV之間的差異。作者又分析了人和小鼠乳腺癌中的TU-HEV發現二者的基因表達模式保守，具有很多共性。

接下來作者探索了HEV是如何在腫瘤脈管系統中產生的。用CytoTRACE分析發現腫瘤毛細血管後微靜脈TU-PVC具有轉化為TU-HEV的可塑性，TU-HEV不是終末分化的毛細血管後微靜脈。TU-EC化生為TU-HEV依賴於免疫治療誘導的訊號。作者發現免疫療法（DPAg DC101 + anti-PD-L1 +LTbRAg）不僅能夠迅速誘導HEV形成以及促進淋巴細胞浸潤，也是維持HEV以及淋巴細胞浸潤所必需的。一旦免疫治療終止，HEV會明顯減少，與腫瘤復發表型一致。

基於以上這些結果，作者推測誘導而來的HEV可以和聚集的淋巴細胞形成一種反饋機制，即HEV的形成促進淋巴細胞聚集，而免疫治療募集而來的淋巴細胞又能夠促進HEV的形成。作者發現CD8+T細胞和NK細胞會分泌細胞因子LTa1b2淋巴毒素來啟用TU-EC中的LTbR/非經典NF-Kb訊號軸，最終誘導TU-HEV。

最後作者分析了TU-HEV是否只是充當淋巴細胞浸潤的門戶，還是也能夠作為T細胞擴增的壁龕。分析單細胞轉錄組結果以及免疫治療中各個細胞的變化，作者發現TU-HEV的產生為TCF1+CD8+祖細胞的擴增提供壁龕，促進細胞毒性效應CD8+T細胞的產生。作者也檢測了人黑色素瘤和非小細胞肺癌患者接受免疫檢查點阻斷劑治療的反應性與TU-HEV的相關性。結果顯示具有TU-HEV的患者對免疫檢查點抑制劑的反應性更好。