真菌性角膜炎是常見的角膜感染致盲性疾病之一，在發展中國家尤為突出。目前，臨床上主要以納他黴素、兩性黴素B等區域性抗真菌藥來進行治療，但是治療效果有限，並且需要多次頻繁的給藥而使病人的依從性不佳。

相關研究發現，真菌細胞壁的胞外多糖，例如β-葡聚糖等對抗真菌劑的耐藥性起到重要作用。特別是，感染過程中，逐漸形成的真菌生物膜中的胞外多糖，會進一步的起到滲透壁壘的作用，螯合抗真菌藥物，防止其到達作用靶點。因此，針對真菌細胞壁與真菌生物膜共有的胞外多糖這個靶點，可以指導抗真菌藥物的開發和研究。

為此，浙江大學周民研究員團隊聯合浙大二院眼科中心、浙江大學眼科醫院姚克教授團隊，在材料領域頂級期刊 Advanced Materials 上線上發表了題為：Visualized Gallium/Lyticase-Integrated Antifungal Strategy for Fungal Keratitis Treatment 的研究論文。該論文報道了一種視覺化鎵/溶壁酶整合策略用於真菌性角膜炎治療（示意圖1）。

示意圖1 ：視覺化鎵/溶壁酶整合策略治療真菌性角膜炎

該整合策略抗菌劑首先利用簡單的超聲震盪的方法快速高效的將具有內切葡聚糖酶和蛋白酶活性的溶壁酶負載到多孔矽奈米載體上，隨後利用多巴胺的附著能力，將具有抗菌鎵離子（Ga）螯合併組裝在多孔矽載體的表面，形成最終的溶壁酶/鎵整合抗菌劑（MLPGa）。如圖1所示，具有豐富孔道的奈米多孔矽上可以看到明顯Ga的元素訊號。

同時，再負載螯合Ga離子之後，產生了多個強烈的拉曼光譜峰，這為之後視覺化的檢測Ga離子的釋放行為提供了便捷的途徑。隨後，該策略以白色念珠菌為研究物件，系統研究了MLPGa抗菌劑對其殺菌效果和殺菌機理。實驗結果顯示，該策略可以有效的降解白色念珠菌細胞壁和生物膜基質中的胞外多糖，包括β-葡聚糖，從而提高Ga離子的進一步的殺菌作用，並且可以有效的去除遊離的白色念珠菌和成熟的真菌生物膜。相關機理分析發現，MLPGa的潛在抗真菌的途徑涉及活性氧的產生、干擾包括抗氧化，胞外多糖相關，鐵離子利用，真菌生長髮育以及毒力因子在內的基因和代謝過程。

圖1 ：鎵/溶壁酶整合抗菌劑設計

在體外驗證的基礎上，同時以MLPGa奈米眼藥水的形式，在白色念珠菌感染的小鼠真菌性角膜炎模型中進行驗證。如圖2所示，利用MLPGa中多巴胺本身的光聲以及Ga螯合的拉曼雙模態影像進行觀察，表明MLPGa可以在感染眼部有效的滯留和持續的釋放。在同等的給藥條件下，MLPGa取得了比臨床抗真菌劑兩性黴素B更佳的治療效果。不僅治療效果優異，MLPGa還表現出較好的生物相容性，並未產生明顯的全身以及眼區域性的毒性，具有可觀的轉化前景來治療目前臨床上難治性的真菌性角膜炎問題。

圖2 ：視覺化鎵/溶壁酶整合抗菌劑的治療效果

浙江大學轉化醫學研究院博士生何健，浙大二院眼科中心博士生葉洋和轉化院博士生張東曉為本文的第一作者和共同第一作者。浙江大學周民研究員、浙江大學醫學院附屬第二醫院眼科中心、浙江大學眼科醫院姚克教授為論文的共同通訊作者。上述研究得到了國家自然科學基金、浙江省重點研發計劃專案基金、創新研究院醫藥轉化項等基金專案的大力支援。

浙江大學周民研究員團隊近年來，以臨床難治性感染性疾病問題為導向，聯合臨床醫學團隊，深入開展生物材料的抗感染應用與基礎研究。尤其是針對眼部感染疾病，前期研究的銅源奈米眼用凝膠專案，已經順利開展臨床試驗，對感染性角膜炎取得了較好的治療效果。同時也發表了一系列相關研究論文（Nano Today 2021；ACS Nano 2021，2020；Bioactive materials 2021；ACS Applied Bio Materials 2021；Biomaterials 2020；Theranostics 2020；ACS Applied Materials ＆ Interfaces 2019，2018）。

論文連結：

https：//doi。org/10。1002/adma。202206437