作者：謝之豪， 李俊， 夏勇， 沈鋒

文章來源：中華外科雜誌,2020,58 (04)

摘 要

肝內膽管癌（ICC）是發病率居第2位的原發性肝癌，近年來該病的發病率上升。ICC通常起病隱匿，導致確診較晚。目前肝切除是ICC唯一被證實有效的根治性治療措施，但切除率低，遠期療效不理想。區域性治療聯合系統性化療是目前晚期或不可切除ICC的主要治療方法，但效果較差。隨著對ICC基因表達譜研究的深入及二代測序技術的進展，多個異常訊號轉導通路（RAS/MAPK、MET、EGFR）及基因突變（FGFR2、IDH1/2）等潛在治療靶點相繼被發現。雖然目前尚無針對ICC的靶向藥物獲得批准使用，但已有百餘項應用範圍包括ICC的靶向藥物單用或聯合化療的臨床試驗，部分顯示良好的應用前景。隨著ICC分子分型研究的進展，個體化的靶向治療可能是ICC新的治療突破點。

肝內膽管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）起源於肝內膽管上皮細胞，發病率在原發性肝癌中僅次於肝細胞肝癌，佔原發性肝癌的10%~20%。由於ICC發病隱匿且缺乏有效的早期篩查手段，僅30%~40%的患者在診斷時可以接受手術切除，但術後復發轉移率高，5年生存率僅20%~40%。雖然目前尚無針對ICC的靶向藥物獲得批准進入臨床應用，但國內外研究相繼發現了多個潛在的治療靶點並進入臨床試驗階段，分子靶向治療有望成為ICC治療新的突破點。

一、ICC發病的分子機制

目前對於ICC發病的分子病理學機制仍不甚清楚。綜合表觀遺傳學和基因、轉錄、蛋白等組學技術對ICC進行分子分型具有重要的臨床意義。一項大樣本基因組測序分析結果表明，依據基因表達譜及訊號轉導通路差異可將ICC分為增殖型和炎症型兩類。增殖型主要以RAS/MAPK、MET、EGFR、ERBB2、NOTCH等細胞增殖相關訊號轉導通路過度啟用為特徵，腫瘤侵襲性更強；炎症型則以IL、趨化因子等訊號分子的富集和STAT3持續表達為特徵，預後較增殖型好。

成纖維細胞生長因子受體2（fibroblast growth factor receptor 2，FGFR 2）、異檸檬酸脫氫酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）1/2等的異常亦可能與ICC預後相關。這些異常通路和基因變異可能是潛在的治療靶點。腫瘤幹細胞的異質性會影響腫瘤侵襲性，透過對ICC進行單細胞測序分析有助於深入瞭解瘤內異質性及侵襲性，從而指導臨床治療。

二、ICC分子靶向治療研究進展

靶向治療是針對腫瘤發生、發展中的關鍵靶點，透過特異性結合致癌位點干預訊號轉導，從而選擇性地誘導腫瘤細胞壞死、凋亡或被免疫細胞吞噬。近年來，隨著ICC基因圖譜研究和對其分子病理機制認識的深入，對該病靶向治療的研究迅速增加，但單獨針對ICC開展的臨床研究較少，大部分包含在膽道系統腫瘤中。

（一）IDH基因突變

IDH1/2基因突變在ICC中較常見，佔所有ICC患者的18%~36%。被FDA批准用於治療IDH1突變的急性髓細胞性白血病的艾伏尼布（AG-120），是最早被研究應用於膽管癌的IDH1抑制劑。針對晚期膽管癌的一期試驗結果顯示，患者對AG-120的耐受性良好，40%的患者無進展生存時間（progression-free survival，PFS）超過6個月，11%的患者PFS超過1年。

透過高通量藥物篩選，Saha等發現多激酶抑制劑達沙替尼（dasatinib）具有對IDH突變ICC的合成致死作用，可誘導細胞凋亡，評估該藥對IDH突變ICC患者療效的二期試驗正在進行之中。另外，有研究結果顯示，在神經膠質瘤和急性髓細胞性白血病中，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）抑制劑可能與IDH1/2突變存在合成致死作用，基於該結果，目前正在進行評價PARP抑制劑奧拉帕尼（dlaparib）對包括ICC在內的IDH突變腫瘤療效的二期試驗。

（二）FGFR訊號轉導通路

FGFR訊號轉導通路主要參與內皮細胞增殖和腫瘤新生血管形成，並與血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）具有互補和協同作用。最近有研究者發現，11%~45%的ICC患者存在FGFR2融合基因，但在肝細胞肝癌和肝外膽管癌中罕見，使其有希望成為治療ICC的靶點。Borad等報告了非選擇性酪氨酸激酶抑制劑，如帕納替尼（ponatinib）和帕唑帕尼（pazopanib），對存在FGFR2基因融合的晚期ICC患者有效。

針對ICC的選擇性FGFR2抑制劑的二期臨床試驗結果提示，FGFR2抑制劑BGJ-398治療化療失敗膽管癌的客觀緩解率（objective response rate，ORR）為14。8%，疾病控制率（disease control rate，DCR）為75。4%，PFS為5。8個月；而對FGFR2融合突變的膽管癌患者效果較好，ORR為18。8%，DCR可達83。3%，但62。3%的患者在治療期間因不良反應需調整藥物劑量。泛FGFR抑制劑pemigatini對FGFR2融合突變膽管癌效果的二期臨床研究結果顯示，ORR為35。5%，DCR為82%，PFS為6。9個月，總體生存時間（overall survival，OS）可達21。1個月，優於FGFR1/3突變和無FGFR突變患者。

一項二期試驗結果顯示，泛FGFR抑制劑德拉替尼（derazantinib）治療FGFR2融合突變ICC的ORR為20。7%，DCR為82。8%，PFS為5。7個月。此外，也有一期試驗結果顯示，被美國FDA批准用於尿路上皮癌的FGFR抑制劑厄達替尼（erdafitinib）對膽管癌有3/11的應答率。另一項一期試驗結果表明，TAS-120對FGFR2基因融合ICC的應答率約為25%。FGFR抑制劑在化療失敗後的晚期ICC中有良好療效，但獲得性耐藥限制了其臨床應用。Goyal等報告了3例FGFR2基因融合ICC患者接受BGJ-398治療後發生FGFR抑制劑獲得性耐藥。

（三）人表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）

EGFR與ICC的發生密切相關，10%~32%的ICC患者過表達EGFR，EGFR對ICC患者的總體生存有負面影響。目前針對EGFR的靶向治療藥物主要有兩種：一種是單克隆抗體，如西妥昔單抗（cetuximab）和帕尼單抗（panitumumab），另一種是小分子酪氨酸激酶抑制劑，如厄洛替尼（erlotinib）、拉帕替尼（lapatinib）和阿法替尼（afatinib）等。

一項西妥昔單抗聯合GEMOX的小樣本單臂研究結果顯示，ORR可達63%；但二期隨機對照研究結果顯示，其療效不如單純化療。帕尼單抗聯合GEMOX化療的二期試驗結果顯示，ORR為33%，DCR為86%，PFS為8。3個月；帕尼單抗聯合吉西他濱、卡培他濱和奧沙利鉑方案化療的二期試驗結果顯示，ORR達45%，DCR為90%，PFS為10。6個月。然而，目前多項二期試驗雖然發現聯合用藥可提高ORR和延長PFS，但均未在OS方面顯示出優勢。

厄洛替尼是目前唯一經過二期和三期試驗的EGFR抑制劑，單藥治療晚期膽管癌的研究結果顯示，17%的患者可獲得6個月的PFS。一項二期試驗結果顯示，厄洛替尼聯合貝伐珠單抗（bevacizumab）可使12%的晚期膽管癌患者生存獲益，在無化療藥物聯合使用的前提下可使OS延長至9。9個月。另一項三期臨床試驗結果顯示，厄洛替尼聯合GEMOX化療可使膽管癌患者的PFS延長2。9個月，但較單純化療OS並無明顯獲益。體外研究結果顯示，EGFR抑制劑阿法替尼可透過阻斷EGFR-STAT3訊號通路而抑制ICC細胞增殖。

（四）VEGF

VEGF是調控腫瘤血管生成的主要細胞因子。約53。8%的ICC患者腫瘤組織過表達VEGF，且與不良預後密切相關。兩項抗VEGF抗體貝伐珠單抗聯合GEMOX治療膽管癌的二期單臂研究因均未見明顯療效而被終止。臨床前試驗結果表明，其他抗血管生成的小分子酪氨酸激酶抑制劑如索拉非尼和舒尼替尼等，在體內和體外均可抑制ICC細胞的增殖並誘導其凋亡，但後期無論是單藥還是聯合化療在膽管癌中均未顯示出足夠的抗瘤活性。

關於索拉非尼單藥及索拉非尼聯合厄洛替尼、吉西他濱或順鉑等多項二期試驗結果均顯示，其治療膽管癌的效果並不理想。另一項有關舒尼替尼的二期試驗結果顯示，其對膽管癌患者的ORR僅為8。9%。凡德他尼（vandetanib）治療膽管癌的二期臨床試驗結果亦顯示可提高患者的PFS。

（五）RAS-RAF-MEK-ERK通路

RAS-RAF-MEK-ERK訊號通路啟用是膽管癌致病機制之一，其在膽管癌中常表達異常。ICC中KRAS基因突變率為8。6%~24。2%，其與ICC分期較晚、預後不良相關。BRAF則是KRAS的下游靶點，約1%的膽管癌有BRAF突變，在ICC中則為3%~5%。目前BRAF抑制劑治療膽管癌的效果僅有零星報道，BRAF抑制劑維羅非尼（vemurafenib）單藥的二期試驗結果並不滿意，在12例BRAF V600E突變的ICC患者中僅有1例有效。

司美替尼（selumetinib）是MEK1/2抑制劑。一項司美替尼單藥治療晚期膽管癌的二期試驗結果顯示，ORR為12%，PFS為3。7個月，OS達9。8個月；另一項ABC-04研究的一期試驗結果顯示，司美替尼聯合吉西他濱、順鉑化療可延長晚期膽管癌患者的PFS至6。4個月。兩項關於BRAF和MEK雙重阻斷（達拉非尼和曲美替尼）治療BRAF突變ICC患者的個案報道均觀察到令人欣喜的結果。鑑於ICC對BRAF抑制劑的耐藥性，BRAF和MEK雙重阻斷可能為BRAF突變的ICC提供新的治療方法。

（六）PI3K-AKT-mTOR通路

與大部分惡性腫瘤相似，ICC中也表現為PI3K-AKT-mTOR通路的過度活性，並與患者的不良預後相關。MK2206是AKT的抑制劑，二期臨床試驗結果顯示，其對化療失敗的晚期膽管癌患者並未顯示良好效果，PFS為1。7個月，OS為3。5個月。依維莫司（everolimus）是mTOR抑制劑，一項針對晚期膽管癌的二期試驗結果顯示，DCR為48%，PFS為5。5個月。在體外實驗和臨床前試驗中，聯合應用AKT和mTOR抑制劑均顯示出良好的抗腫瘤活性，提示該治療可能具有臨床應用前景。

（七）其他靶點

ICC中可檢測到ROS1融合基因，而ALK抑制劑可逆轉ROS1融合基因的致癌作用。20%~58%的ICC表達MET，其過表達與不良預後相關。MET抑制劑tivantinib聯合吉西他濱治療膽道系統腫瘤的效果優於卡博替尼（cabozantinib）單藥治療，其中20%的患者達到部分緩解，46%的患者疾病穩定。

73。3%的ICC腫瘤組織中乳腺癌1號基因相關蛋白1信使RNA和蛋白質分子水平降低，可能與其不良預後相關。有研究者發現，阻斷CD47可加強巨噬細胞吞噬功能，從而抑制ICC生長、改善預後。近年來，亦有研究者發現，具有調節腫瘤作用的單個miRNA，如miR-21、miR-26a和miR-376等，也可能在ICC中發揮抑癌作用。儘管目前尚未針對這些靶點研發形成靶向藥物，但有望成為ICC新的治療靶點。

三、結語

改善ICC預後的各種治療方法正在不斷探索和完善中，包括早期診斷、R0切除、術中常規區域性淋巴結清掃、術後有效的輔助治療，以及複發性ICC的多學科綜合治療等。但目前可選擇的系統性治療方案仍十分有限，療效仍不理想。

ICC的生長、侵襲和轉移涉及多種分子和訊號轉導通路的調控，可選擇的治療靶點較多，分子靶向治療是新的研究方向。目前已開展的許多基礎和臨床試驗，部分已顯示良好的應用前景。但由於對ICC分子機制的認識尚不深入，當前靶向治療的臨床結果也多為來自針對膽道系統腫瘤的二期單臂試驗，且由於不同解剖部位膽道系統腫瘤之間存在分子病理和基因突變的不同，靶向治療的效果也有較大差異，尚未出現臨床治療的突破性進展。

目前仍有待開展更多的針對ICC的多中心臨床試驗，進一步驗證靶向藥物對該病的有效性和安全性。隨著大資料分析和二代測序等技術的發展，對ICC發生機制和生物異質性研究的深入，ICC的個體化診斷、分子分型將是突破點，個體化靶向治療可能改善患者預後。

參考文獻【略】