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簡介

3，4-融合三環吲哚支架在生物活性天然產物和藥物中廣泛存在，近期同濟大學張揚會教授團隊，開發了一個簡便地合成3，4-稠合三環吲哚的方法：鈀催化羰基化和C-H胺化的級聯反應。該方法可以製備多種中型環，而且具有多官能團容忍性。同時，作者還將該方法用於FDA批准的抗癌藥物Rucaparib的全合成。

該成果發表在

Organic Letters

DOI:

10。1021/acs。orglett。0c01513

從上圖可知，很多天然產物或者活性化合物，都含有3，4-稠合三環吲哚結構。因此，開發構建這樣分子結構片段的方法，具有重要意義。

條件最佳化

如上圖表1所示，作者以底物

1a

為模型化合物，與化合物

2

進行反應條件最佳化，結果發現，在DMF中使用10 mol%的醋酸鈀，可以98%產率（96%分離收率）製備得到目標化合物

3a

；或者在DMF中使用5 mol%的醋酸鈀，加入適量三對甲苯基膦配體，也可高收率地製備化合物

3a

。

底物拓展：芳環及其取代基

更換了不同芳環及取代基，反應都可以順利進行，但是也可以發現取代基對反應影響很大。

底物拓展：烷基

底物

1

炔基上取代烷基進行研究，發現芳環直接與炔基相連，大部分都可以高收率製備得到相應的三環吲哚化合物，但是當無取代時，兩種最佳化方法均沒有製備得到吲哚化合物（

3u

），甲基取代時，需要使用膦配體方法，才可以中等收率製備相應的三環吲哚。

底物拓展：底物4

連結

基團的變化

底物

4

連線基團為醯胺、胺或者醚時，反應也均取代不錯效果。當連線基團為酯基時，只有使用膦配體方法，以35%收率製備相應的三環吲哚（

5h

）。

底物拓展：不同大小環

作者將該方法應用於製備不同大小的中型環（7-9元環），結果發現，隨著構建環的增大，產率呈下降趨勢。可見，該方法在構建6、7元環時，具有較大優勢。

Rucaparib 的合成

最後，作者將該方法應用於抗癌藥物Rucaparib的全合成，從簡單的原料

6

和3-炔基-1-丁醇

7

出發，經過Sonogashira偶聯製備醇

8

，隨後衍生化為甲磺酸酯，再與對甲氧基苄胺發生親核取代，得到胺

9

，再透過草醯氯將羧酸製備

10

轉化為醯氯後與胺

9

縮合得到關環前體醯胺

11

，三步總收率約50%。隨後，使用作者開發的方法，以87%的產率製備得到三環吲哚

12

，最後透過脫去氮上的保護基，順利完成Rucaparib的全合成。

評述

張揚會教授團隊，透過鈀催化羰基化和C-H胺化的級聯反應，開發了一個簡便地合成3，4-稠合三環吲哚的方法。並將該方法成功應用與抗癌藥物Rucaparib的全合成。