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“

“衰老的自由基理論”是老齡化領域的基石——大衛·辛克萊

”

如果要撰寫一本有關衰老生物學領域的編年史，“衰老自由基理論”的提出者和發展人——Denham Harman的名字一定將位列頁首。自由基理論認為，細胞正常代謝過程中產生自由基會引發並加速衰老程序［1］。

圖：Denham Harman

正是這個已得到廣泛認可的簡單理論，在推廣初期就備受質疑，幾乎沒有得到過相關機構的支援，導致Harman一直深陷資金短缺的困境，還多次與諾獎失之交臂。但本著對自己提出的理論的信賴，Harman咬牙“砸鍋賣鐵”數十載，終於成功證明了自由基理論的科學性，並在學界受到大量追捧。

此外，派派還了解到，Harman在晚年間開始並持續服用了數十年的硫辛酸，不知這類抗氧化劑是否又是他活到98歲高齡的秘密？不妨隨派派一同走進Harman的傳奇一生。

“

自由基在細胞和組織中的破壞性作用導致衰老和疾病的發生——Denham Harman

”

No.1

自由基理論的雛形

1954，剛剛從斯坦福大學醫學院獲得博士學位的Harman，順利進入加利福尼亞州唐納醫學物理實驗室成為一名研究助理。

圖：Denham Harman在唐納醫學物理實驗室做實驗

同年，廣島和長崎引爆的兩顆原子彈，開始讓人們注重原子武器對壽命的後續影響。Harman也在對實驗動物的輻射研究中，找到了電離輻射對人體最致命的元素，就是輻射產生的大量自由基，並且還發現輻射所導致的症狀竟與衰老過程中出現的病狀有許多共同之處［1］。

正是在這樣的時代背景和研究科學的交織衝擊下，在1954年11月上旬的一天早上，“自由基”一詞突然閃過坐在辦公桌前的Harman的腦海：

“

自由基正是致衰的元兇

”

。自此，Harman向世界宣告出這個“一時興起”的自由基老化理論。

No.2

自由基理論的1.0版本

當時提出的衰老自由基理論認為，在生物體的整個生命週期中，細胞新陳代謝產生的穩態羥基自由基，以及細胞中含銅和鐵的酶產生的自由基，都是致衰的主要因素［2］。

圖：自由基理論在提出之時認為的致衰途徑

然而這個基於生物化學的概念性理論，卻將Harman推向了時代的風口浪尖。

“

這是個好想法，但太簡單了，無法解釋複雜的衰老過程。

”

No.1

逆行於質疑

直到1954年12月，距自由基理論提出已一月有餘，外界還在不斷出現質疑或嘲笑的聲音，認為它是一個沒有得到實驗資料支援的簡單空想理論。好在，Harman有幸得到其導師提供的實驗裝置和資金支援，才得以陸續開展自由基對癌症、老年性相關疾病和壽命的研究。

1957年，Harman為證明輻射產生的自由基會導致衰老，對輻射後的小鼠進行抗氧化劑的的飼餵，成功

將小鼠壽命延長了20%

，說明自由基與衰老之間確實存在相關聯絡

［3］。同年，Harman發表在柳葉刀的另一篇文章表明，

自由基反應抑制劑可以降低小鼠體內的免疫反應

［4］，

進一步證明自由基對免疫衰老的靶向破壞作用

。

No.2

衰老理論派系的龍爭虎鬥，自由基理論終獲全勝，概念再度重新整理

然而，就在自由基理論好不容易得到些微學界的認可之時，1959年，一個凌駕並對立於它的“衰老的體細胞突變理論”卻橫空出世。之後十年，自由基理論再次跌入“一個廢棄的過去理論”的恥笑中，Harman也不幸花光最後一份研究經費，只能在各種抗衰協會間不斷遊說，利用獲得的微薄資助苦苦支撐對自由基理論的研究。

但體細胞突破理論並沒有嘚瑟多久，1974年，一篇有關DNA的機制文章將其所推翻。Harman趁學說動盪之時，順勢發表最新力作，揭示了

具有產能功能的線粒體就是自由基的主要來源

［5］，將自由基理論再次帶回大眾視野，並有效提高它在學界的傳播度。

圖：衰老的“線粒體”理論（時光派翻譯）

Harman的“線粒體理論”再度更新對自由基理論的定義：

線粒體進行呼吸作用時產生並累積的活性氧自由基（ROS），會對DNA、脂質和蛋白質等生物大分子造成非特異性損傷，最終誘導細胞衰老，減少健康壽命

［1］。

No.3

終以為守得雲開見“諾獎”明，卻發現人間正道是滄桑

自1970年起，Harman在他發表的文章中又陸續表明：

●

抗氧化劑飲食的攝入可分別顯著增加雌性和雄性小鼠的壽命

（1979）［6］

●

抗氧化劑對各種由自由基引發的疾病具有顯著療效

（1980）［7］

並開展多項抗氧化飲食研究，充分證實了自由基確實會促進老齡化相關疾病的產生，並加速衰老相關程序。

就在Harman獲得頗豐研究成果之際，還有幸得到了諾貝爾醫學獎獲得者Peter Brian Medawar博士的賞識，並籌備推舉Harman做下屆諾獎得主。多年努力終將迎來曙光，就在隻手可觸的諾獎前，Harman卻受到命運的無情捉弄，Peter博士竟不幸在提交推舉信的前夕突發中風，不久便撒手人寰，Harman的第一次諾獎之路就此斷絕。

在而後的數十年間，Harman在衰老生物學界的認可和推崇下，又連續3次受到諾獎的提名，但幸運女神似乎已然走遠，這3次提名均未能讓Harman如願奪得桂冠。數次失之交臂的諾獎，為Harman的跌宕一生又描繪出數筆殘缺。

No.1

90年代初期，衰老生物學界的地位開始確立

至1990年，發展了近40年的自由基理論在實驗資料中得到反覆證實，終於迎來了大規模認可，Harman在學界的尖端地位逐漸確立。

在這過程中，自由基理論的核心內容也開始認定為：

（1）衰老是由自由基對細胞成分的有害進攻造成的；（2）衰老的自由基理論，其實質就是衰老的氧自由基理論；（3）維持體內適當水平的抗氧化劑和自由基清除劑水平可以延長壽命和推遲衰老

［1］。

圖：《衰老的自由基理論：歷史》一書，書中對自由基理論進行了深入解讀

No.2

懂得衰老，更要懂得干預

Harman認為，自由基所造成的毒性效應並不可怕，可怕的是後續引發的衰老表象。而我們又如何控制自由基的含量從而延緩衰老程序呢？

●

Harman透過親身口服數十年硫辛酸，並進行大量臨床統計後發現，硫辛酸等抗氧化劑

可透過血腦屏障作用，限制血液中的神經毒素物質和炎性因子等進入大腦系統，從而預防或治療神經性疾病［1］。

● 此外，

長期改善營養結構、運動方式等生活狀態

，也可減輕自由基引起的內源性衰老變化［1］。

然而，在邁入2000年後，Harman卻認為學界和商界的勾結導致衰老相關研究進展緩慢，令他感到無比失望。對此他提倡，本世紀的抗衰研究就應該著力於開發干預藥物，也希望業內學者可以繼續加強這方面的研究。

時光派點評

2014年11月25日，Harman於奧馬哈的湖畔醫院撒手人寰，享年98歲。

或許，正是他服用數十年的α-硫辛酸，推動併成就他這一生精彩又漫長的“長壽”路。

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這顆衰老生物學領域的傳奇之星的滑落，並沒有拉下自由基理論的帷幕，反而為後續進行衰老相關研究的學者埋下了一顆名為“自由基”的種子。在目前的最新研究中，我們也都能看到自由基理論的名字。1954年的“靈光一閃”如同蝴蝶飛舞了翅膀，在日後的衰老研究領域引起了長達數十年的學術海嘯。

我們將永遠銘記Harman老先生對衰老生物學界做出的傑出貢獻，願今後自由基理論能夠繼續助力抗衰相關干預研究，一同砥礪前行。

參考文獻

［1］ Harman D。 （2009）。 About “Origin and evolution of the free radical theory of aging： a brief personal history， 1954-2009”。 Biogerontology， 10（6）， 783。 https：//doi。org/10。1007/s10522-009-9253-z

［2］ HARMAN D。 （1956）。 Aging： a theory based on free radical and radiation chemistry。 Journal of gerontology， 11（3）， 298–300。 https：//doi。org/10。1093/geronj/11。3。298

［3］ Harman D。 （1994）。 Free-radical theory of aging。 Increasing the functional life span。 Annals of the New York Academy of Sciences， 717， 1–15。 https：//doi。org/10。1111/j。1749-6632。1994。tb12069。x

［4］ Harman， D。， Heidrick， M。 L。， & Eddy， D。 E。 （1977）。 Free radical theory of aging： effect of free-radical-reaction inhibitors on the immune response。 Journal of the American Geriatrics Society， 25（9）， 400–407。 https：//doi。org/10。1111/j。1532-5415。1977。tb00674。x

［5］ Harman D。 （1972）。 The biologic clock： the mitochondria？。 Journal of the American Geriatrics Society， 20（4）， 145–147。 https：//doi。org/10。1111/j。1532-5415。1972。tb00787。x

［6］ Harman， D。， Eddy， D。 E。， & Noffsinger， J。 （1976）。 Free radical theory of aging： inhibition of amyloidosis in mice by antioxidants； possible mechanism。 Journal of the American Geriatrics Society， 24（5）， 203–210。 https：//doi。org/10。1111/j。1532-5415。1976。tb06780。x

［7］ Harman D。 （1980）。 Secondary amyloidosis and antioxidants。 Lancet （London， England）， 2（8194）， 593。 https：//doi。org/10。1016/s0140-6736（80）92028-0