當前，全球約有7。5億人患有甲狀腺疾病。瀰漫性毒性甲狀腺腫是甲狀腺功能亢進的主要疾病表型，屬於自身免疫性疾病，在人群中的總髮病率約為1%，但目前臨床上還沒有很好的治療手段。

8月8日，《自然》發表了中科院上海藥物研究所研究員徐華強、蔣軼、北京協和醫院教授張抒揚等合作完成的研究，揭示了自身免疫性甲亢甲減的分子機制。該研究不僅揭示了促甲狀腺激素（TSH）與促甲狀腺素受體（TSHR）相互作用的細節模式，還揭示了自身免疫性抗體M22與TSHR相互作用的分子細節，為臨床開發用於治療甲狀腺相關疾病的抗體或小分子藥物提供了結構依據。

“這項研究最大的亮點，在於首次揭示了自身免疫性抗體如何誘導GPCR的啟用或抑制從而引發相關疾病的發生。”該論文的共同第一作者、中科院上海藥物所博士段佳在接受《中國科學報》採訪時表示。

近年來，甲狀腺相關疾病的發病率正逐年上升，我國甲狀腺相關疾病的總患病率高達20%。甲狀腺的主要生理功能是分泌甲狀腺素調控機體能量代謝，而這一功能的實現依賴於甲狀腺細胞表面的TSHR感知垂體細胞分泌的TSH訊號。

段佳告訴記者，TSHR在介導甲狀腺發揮正常的生理功能外，也參與了自身免疫性甲亢甲減的發生發展。機體免疫系統被異常啟用後，能夠產生大量啟用型抗體和抑制性抗體，這些抗體可直接作用於TSHR引起受體被過度啟用或抑制，從而引發甲亢或甲減的發生。

在過往的研究中，由於TSH和TSHR結構的複雜性及不穩定性，目前仍無相關結構資訊被報道。TSH是用於輔助治療甲狀腺癌的重要臨床藥物，同時也是包括McCune-Albright 綜合徵、垂體促甲狀腺激素腺瘤以及原發性先天性甲狀腺功能減退症在內的多種重大罕見病的重要靶標和關鍵分子。

但仍有諸多問題困擾著科研人員，比如TSH如何作用於TSHR引發甲狀腺素分泌的分子機制；人源啟用型抗體和抑制性抗體是如何作用於TSHR繼而引發受體啟用或抑制的機制；啟用型抗體與激素TSH啟用TSHR的方式有何區別。此外，靶向TSHR的小分子別構激動劑是如何啟用受體的分子機制也一直是研究的重點。

為了探究TSHR在體內如何介導人體正常生理功能和疾病發生髮展的分子機制，研究團隊採用單顆粒冷凍電鏡技術，分別對TSH啟用TSHR形成的Gs複合物、人源啟用型抗體M22啟用TSHR形成的Gs複合物以及人源抑制型抗體結合的TSHR進行了結構重塑。

透過系統研究TSHR與內源性激素TSH和小分子激動劑ML-109的結構，研究人員揭示了激素TSH和別構激動劑ML-109誘導受體啟用的機制；此外，透過解析啟用型抗體M22和抑制型抗體K1-70與TSHR的結構，他們還發現了TSHR 如何被自身免疫性抗體啟用或抑制的結構基礎，從而為針對TSHR功能異常從而引發的自身免疫性疾病的抗體藥物和小分子藥物發現提供了更加清晰的模板和思路。

段佳告訴《中國科學報》，下一步，團隊將繼續深入研究靶向TSHR的抗體藥物的設計與開發，從而實現有效治療瀰漫性毒性甲狀腺腫等自身免疫性甲狀腺疾病。

相關論文資訊：https：//doi。org/10。1038/s41586-022-05173-3