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- 引 言 -

上世紀20年代，德國生理學家瓦爾堡發現，和正常細胞不一樣，癌細胞透過代謝大量葡萄糖促進生長。時隔八十多年，直到2011年癌症領域泰斗溫伯格才將癌細胞特殊代謝方式列入癌細胞新興特質之一，科學家們也紛紛將干擾癌細胞代謝作為藥物開發新思路。癌細胞代謝異常複雜，將 “餓死癌細胞” 這美好初衷轉化為現實任重道遠，特別是越來越多證據顯示人體幹細胞和免疫細胞在 “吃” 這檔子事上，和癌細胞有著類似的口味。

撰文 | 丁 零

責編 | 葉水送

● ● ●

1、

癌細胞到底愛吃什麼？

A 葡萄糖和瓦爾堡效應

說到癌細胞愛吃什麼，不得不提到葡萄糖以及被翻來覆去炒作了近百年的瓦爾堡效應，起起伏伏，一路被推崇、忽視、質疑和修改 ［3］。

到底什麼是瓦爾堡效應？先敲黑板劃兩個重點：第一，和正常細胞相比，癌細胞吃掉更多葡萄糖；第二，葡萄糖代謝有兩種模式 ［4］，一種透過糖酵解（Glycolysis），一個葡萄糖分子轉化成兩個能量分子（ATP） 和一個乳酸分子（就是運動之後讓你酸爽的傢伙）；另一種是透過氧化磷酸化（Oxidative Phosphorylation）生產 36 個ATP（圖二）。

圖二，葡萄糖糖代謝不同途徑，圖片來源：Science， 2009。 324（5930）： p。 1029-33

癌細胞的數學估計是體育老師教的，更喜歡第一種方式。這就意味著，吃同樣數量的糖，癌細胞只能輸出兩個ATP。

所以，癌細胞是傻？ 恰恰相反，癌細胞布了一盤大局來求生。

近年來，有四大主流觀點試圖解釋癌細胞為何選擇看似更低效的代謝方式：

1）

產生的能量雖然少，但相比氧化磷酸化，糖酵解可以10到100倍地高速產生能量；

2）

更有效地促進細胞生物合成；

3）

調控腫瘤微環境來保護腫瘤生長；

4）

產生中間代謝物控制細胞訊號通路 ［5］。

這四種解釋各有論證也各有漏洞。整體來看，第四種理論迄今為止最站得住腳。同時需要強調的是，瓦爾堡效應在不同癌細胞，癌症不同發展階段的重要性大有不同，這也是瓦爾堡效應一直被爭論的重要原因。

B

氨基酸

除了葡萄糖，為了保持青春活力，癌細胞也依賴各種氨基酸，特別是支鏈氨基酸 ［6］。

所有氨基酸中研究最多的當屬谷氨醯胺（Glutamine）［7］。和葡萄糖一樣，癌細胞攝取谷氨醯胺不但量大，而且 MYC 致癌基因驅動癌細胞的生存更是依賴於谷氨醯胺。谷氨醯胺是三羧酸迴圈（TCA cycle：細胞內糖類、脂類、氨基酸的主要代謝通路）的動力，各種生物合成的基礎，還能調節細胞內氧化還原的平衡。

圖3 小惡魔 《權力的遊戲》，圖片來源：新浪娛樂

谷氨醯胺就好比一個多功能的大管家，當細胞遇到外來壓力時，谷氨醯胺幫忙減壓，需要擴增時，就幫著搬磚修建，當細胞內出現“內鬼”活性氧類時，谷氨醯胺挺身而出把它消滅。這麼給力，是不是像你們的男神小惡魔（圖3）？

除了谷氨醯胺外，幾篇重磅級研究也發現其他氨基酸，包括精氨酸（Arginine）［8］、天冬醯胺酸（Asparagine）［9］ 、絲氨酸（Serine）和甘氨酸（Glycine）［10］，對癌細胞也起著關鍵作用 ［11］。特別值得指出的是，2017年4月《自然》雜誌上發表的文章顯示，在小鼠食物裡去除絲氨酸和甘氨酸後，患有淋巴癌小鼠的中位生存期可從59天延長到192天（圖4）［10］。

圖4 淋巴瘤小鼠正常飲食 60天后， 一組小鼠繼續正常飲食（綠線），另一組老鼠食用不含絲氨酸和甘氨酸的食物 （藍線）圖片來源：Nature， 2017。 544（7650）： p。 372-376。

C

乳 酸

癌細胞的神奇之處在於它不但透過糖酵解生產乳酸，還可以食用乳酸來產生能量。可見，癌細胞利用了一切可利用資源進行頑強地戰鬥。

2017年之前，已有大量研究表明乳酸也是癌細胞的食物之一，可畢竟乳酸是作為葡萄糖的配角進入癌症研究舞臺，一直活在葡萄糖的明星光環下。

2017年10月，頂級期刊《自然》和《細胞》，不約而同地發表了兩篇關於體內癌細胞攝取乳酸的文章。DeBerardinis 團隊將碳13標記的乳酸靜脈注射到五位非小細泡肺癌患者體內，首次在人體內證實了癌細胞可以利用乳酸來支援三羧酸迴圈（圖5）［12］。無獨有偶，老鼠肺癌模型中，Rabinowitz 團隊系統地分析了碳13標記的葡萄糖、乳酸和谷氨醯胺對三羧酸迴圈的貢獻。他們發現，和傳統的理論相悖：乳酸，而不是葡萄糖，竟是最大莊家 ［13］。

至此，乳酸總算揚眉吐氣，逆襲成主角。

圖5 乳酸和三羧酸迴圈示意圖 圖片來源：J Hematol Oncol， 2017。 10（1）： p。 144。

2、誰來給大胃口的癌細胞買單？

除了血液迴圈孜孜不倦地給癌細胞送外賣，癌細胞還買通了人體正常細胞，尋求更多的食物，以達到其無止盡複製繁衍的目的。

2016年，哈佛醫學院 Kimmelman 團隊發現，胰腺星形細胞（pancreatic stellate cells）可給胰腺癌細胞提供谷丙氨酸（alanine）， 使其在營養極度缺乏的環境中代謝丙氨酸獲取能量和進行生物合成（圖6）［14］。

圖6 胰腺癌細胞和星形細胞的對話 圖片來源：Nature， 2016。 536（7617）： p。 479-83

看到這，讀者可能會想，癌細胞如此神通廣大，竟然可以買通星形細胞成為共犯，乖乖進貢？

進一步研究表明，星形細胞實際是受到了癌細胞的控制，啟動細胞內的自釋機制而被迫釋放丙氨酸，完全屬於脅迫行為。另一篇報道也指出，癌相關成纖維細胞（CAFs）能夠使用外泌體，打包氨基酸和其他三羧酸迴圈代謝物，給癌細胞輸送營養 ［15］。除了簡單粗暴地攝取氨基酸，癌細胞投機取巧，直接利用 CAFs 分泌的三羧酸迴圈代謝物推動三羧酸迴圈產生能量。

在免疫療法如日中天的現如今，讀者應該知道癌細胞的天敵就是我們的忠實保護者：免疫細胞。癌細胞進行絕地反擊的戰術之一也包括和免疫細胞搶食物。

華人科學家鄒偉平教授發現，當癌細胞和免疫T細胞處在同一微環境時，狡猾的癌細胞會釋放小分子核糖核酸（miRNA），進而影響T細胞的“食慾”，把葡萄糖拱手相讓給癌細胞。於是，T細胞飢餓難耐，大呼一聲，“碩鼠碩鼠，無食我黍”，便無心戀戰卸甲歸田 ［16］。

癌細胞這一招可謂一石二鳥，一來可以利用搶來的葡萄糖進行自我繁衍，二來削弱了最強勁敵的戰鬥力。於是，悠哉樂哉，無後顧之憂。

3、

如何釜底抽薪，餓死癌細胞？

癌細胞胃口這麼好，簡直就是餓不死的 “小強”。秉著對吃貨們的負責態度，讓大家享受美食的同時不讓 “小強” 得逞，便有了針對癌細胞代謝特徵展開的各項藥物研發：

A

進攻瓦爾堡計劃

要破壞瓦爾堡效應，最傳統的的方法莫過於開發和糖酵解相關的藥物（圖7）。

圖7 糖酵解途徑及相關藥物（紅色） 圖片來源：Cell Chem Biol 24（9）： 1161-1180

此外，藉助人工智慧的東風，BERG Health 脫穎而出，打破了以假設和生化機理為指導的傳統思路，而是讓癌症患者資料來引導新藥的研發。作為第一個享受從美國國防部獲取人體組織的公司，BERG透過其 Interrogative Biology® 技術平臺對患者樣品進行高通量分析，從中獲得基因組、蛋白組、代謝組等多維資訊，透過人工智慧深度分析描繪癌症 “航空地圖”。

BPM31510 便是 BERG 人工智慧比較健康細胞和病變細胞資料而發現的先導化合物，包含輔酶Q10。買過保健品的讀者應該對輔酶Q10不陌生，它是抗氧化劑，也是細胞代謝起關鍵作用的小分子。

體外實驗顯示，BPM31510 在不影響正常組織的同時可改變癌細胞的代謝特徵，逆轉瓦爾堡效應，使癌細胞 “代謝正常化”。鑑於 BPM31510 在人體天然存在，臨床一期實驗結果顯示耐受性良好，現在正在積極地開展針對胰腺癌的臨床二期工作。

BERG大資料平臺有專利保護，將會陸續發現更多候選藥物。BERG聯合創始人 Carl Berg，作為矽谷房地產億萬富翁出圈投資了BERG，期冀它能引發醫療界的一場革命。

B

阻斷精氨酸進口供應鏈

癌細胞仗著可獲取充分的外源營養，便任性地開除（變異）了精氨酸琥珀合成酶（ASS），導致ASS掌控的精氨酸（Arginine）生產線無法工作，依賴進口支援內需。

所謂聰明反被聰明誤，針對癌細胞這個小伎倆，新型癌症藥物 ADI-PEG20（精氨酸脫亞胺酶，將精氨酸轉為瓜胺酸）、AEB1102（精氨酸酶），可阻斷癌細胞精氨酸的進口，而正常細胞卻透過正常的ASS自給自足（圖8）。

圖8 ADI-PEG 20的藥理機制，圖片來源： Abou-Alfa GK et al。 J Clin Oncol， 2016

缺乏足夠的精氨酸，為了存活癌細胞必須重寫其代謝途徑，這個過程會帶給癌細胞壓力，讓傳統化療也更加有效。除單一療法外，ADI-PEG20 也和化療藥物進行聯合療法，比如吉西他濱和順鉑等。

遺憾的是，2016年公佈的 ADI-PEG20 臨床三期結果並沒有達到預期的效果：安慰劑組晚期肝癌病人平均總生存期（OS）為7。4個月，而用藥組OS為7。8 個月。但連續用藥七週患者OS可達12。5 個月，而用藥少於七週OS只有6。3 個月。可見用藥的時間需進一步的最佳化。此外，不是所有的癌症病人都具備ASS缺陷，結合生物標記物進行病人篩選非常必要。

2017年7月的臨床二期有了反轉，結果顯示21個急性髓細胞性白血病人中，2位病人所有靶病灶消失，7位疾病穩定，進一步肯定了 ADI-PEG20 的治療效果。目前 ADI-PEG20 已經獲得美國和歐盟治療肝細胞癌、間皮瘤、黑色素瘤的孤兒藥資格。

C

靶向異檸檬酸脫氫酶

異檸檬酸脫氫酶（IDH）變異發生在多種腫瘤中，比如膠質母細胞瘤（膠質瘤的一種）二期/三期病人中的變異高達80%-90% ［17］。IDH基因突變導致代謝重編影響了細胞的氧化還原穩態。

在以IDH突變基因為腫瘤治療靶點的研發公司中，Aigos是當之無愧的明星公司，連美國知名投資理財服務的公司 “The Motley Fool” 在2017年一篇名為 “三個能讓你暴富的抗癌藥” 的文章中 ［18］，也將 Agios 列為最具投資潛力的三大公司之一。

2017年，Aigos 的IDH第一代抑制劑IDHIFA獲得FDA批准上市，這是針對IDH基因突變急性髓細胞白血病人史無前例的全新口服藥。全球每年急性髓細胞白血病發率大概為35萬，其中只有8% 到19% 的病人有IDH基因突變，遠遠低於膠質瘤的突變率。因此，Agios新代IDH抑制劑，包括 AG-881，AG-120，AG-221 的臨床試驗中都招募了膠質瘤患者。

除了Aigos外，其他靶向IDH臨床期藥物包括IDH305、BAY1436032、FT-2102等。

D

破解谷氨醯胺成癮

最後，我們來談談癌細胞愛吃的氨基酸、谷氨醯胺。看看怎麼才能 “奪其所好”。

正如上文已經提到，谷氨醯胺代謝對癌細胞的生長和存活至關重要。早在1950年代，科學家就開始研究如何利用谷氨醯胺代謝化合物阻斷癌細胞谷氨醯胺代謝，包括阿西維汀等。雖然動物模型顯示一定程度的抗癌作用，但毒副作用阻止了對這些藥物的進一步開發。近年來，伴隨著對谷氨醯胺在癌症代謝中進一步認識，新一波的藥物開發策略蓬勃發展（圖9）。

圖9 癌細胞谷氨醯胺分解，圖片來源：Oncogene。 2016 Jul 14； 35（28）： 3619–3625

因為谷氨醯胺酶（Glutaminase，GLS）在谷氨醯胺代謝中的關鍵作用，GLS成為迄今為止在谷氨醯胺代謝途徑中研究最廣泛的藥物靶標，其中 CB-839 目前處於多項臨床二期臨床試驗中。

2019年公佈的CB-839聯合依維莫司治療晚期腎細胞癌患者臨床資料顯示，和依維莫司單獨使用對比，聯合療法中位無進展生存期延長了一倍至3。8個月，疾病進展或死亡的風險降低了36％（HR = 0。64）。

4、

結 語

2015，諾獎得主、DNA之父 詹姆斯·沃森在接受《嚴肅科學》（

Serious Science

）採訪時被問到對治癒癌症的看法，他說，“如果我們干擾癌細胞的非正常代謝，將會攻克癌症” ［19］。當然，這是沃森一家之言，但癌細胞代謝途徑對癌症治療的前景可見一斑。

作者簡介

丁零，生物化學博士，青年寫作者。曾就職霍華德·休斯醫學研究所及MD安德森癌症中心，現從事諮詢行業。

參考文獻

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19。Polevaya， J。 James Watson： “I believe that the most important people now are the chemists， not the DNA people”。 2015。