作者：福建省立醫院泌尿外科李濤

在篇1中我們介紹了PARP抑制劑透過合成致死作用治療有同源重組修復（HRR）基因突變的轉移性去勢抵抗性前列

腺癌（mCRPC）具有較好的作用。

前面介紹過，有約30%的mCRPC存在HRR基因突變。其中約50%的HRR突變來源於體系突變，單純檢測胚系突變並不夠。

胚系突變

指來源於父母生殖細胞的變異，可透過生殖細胞繼續遺傳給子代；體系突變指機體細胞後天產生的基因變異，不會遺傳給後代。

胚系突變的檢測是對血液（白細胞）等樣本進行基因變異檢測，只需抽取血液即可。

癌細胞的體系突變需要對腫瘤組織或血液中的迴圈腫瘤DNA（ctDNA）進行檢測。大多數情況下，ctDNA在血液中的含量較低，檢測體系突變的效能不如腫瘤組織。而腫瘤組織包括新鮮組織（手術或活檢）和石蠟包埋組織（通常儲存在病理科），其中新鮮組織的檢測效能是最佳的。如果我們檢測出癌細胞存在體系突變，那麼還可能需要對血液樣本（白細胞）進行胚系基因變異驗證。所以通常我們送檢腫瘤組織進行基因檢測時也同時抽血送檢血液樣本。

有的mCRPC患者體質較差，無法透過手術或活檢獲得腫瘤組織標本，或者組織樣本檢測失敗時，則抽血送檢ctDNA是有效的替代方法。研究顯示基因突變丰度≥35%時與組織樣本檢測一致性可達到90%以上。

以下為mCRPC患者基因檢測的策略圖。

不同PARP抑制劑研究中的HRR基因檢測Panel和檢測方法有所不同，但鑑於目前（截至2022.11.1發稿時）國內只有奧拉帕利獲得前列腺癌的治療適應證，基於PROfound研究，建議mCRPC基因檢測的panel至少要包含特定的15個基因，即BRCA1, BRCA2，ATM，BRIP1, BARD1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, PPP2R2A,RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD54L。

在實際臨床中，一部分沒有HRR基因突變的mCRPC患者採用PARP抑制劑治療也獲得了較好的療效。所以HRR基因檢測並不能完全預測PARP抑制劑的療效，也可能使一部分mCRPC患者錯失了PARP抑制劑有效治療的機會。而另外一個指標即同源重組缺陷(HRD)評分在指引PARP抑制劑治療卵巢癌方面取得了很大的成功。HRD代表的同源重組修復功能異常不僅由HRR基因突變引起，也可能由BRCA1和BRCA2等基因的表觀遺傳沉默所驅動。

理論上來說，HRD評分在前列腺癌患者採用PARP抑制劑治療方面也應有著比HRR基因檢測更好的指引作用，但遺憾的是，至今mCRPC用藥的HRD評分閾值尚未確定，需要進一步研究。

本文未經福建省立醫院泌尿外科李濤授權許可，不得轉載。