1861年9月，湘軍攻陷安慶後，曾國藩就著手對天京（今南京）的圍攻計劃，李秀成因為江浙戰事正急，沒有及時救援天京上游地區，以至於湘軍以秋風掃落葉之勢攻破安慶至南京之前的沿江各州縣，兵鋒直指天京。

1862年5月26日，曾國荃部湘軍攻佔江寧鎮板橋，28日至30日，在與湘軍水師的配合下，接連攻克大勝關、三岔河、關頭、江心洲。同知曾貞幹進扎三岔河邊的江東橋，沿河紮營，曾國荃進扎南京雨花臺，與此同時，提督李世忠攻克天京城東的石埠、龍潭、東陽三鎮。

一救天京

形勢十分危急，天王洪秀全多次諭令李秀成率兵解圍天京，但李秀成因為正在攻打上海、松江，所以不想回援天京，只是讓自己的弟弟李明成和對王洪春元率少數人馬救援天京。7月上旬，王洪春、李明成聯合天京守軍猛攻天京城南敵營，擊斃湘軍總兵張勝祿，但在湘軍的猛烈反擊下，太平軍最終還是戰敗。

9月14日，李秀成率20萬大軍馳援天京，駐紮在天京城南的方山至板橋之間。10月13日，大軍分東西兩路對天京城南的湘軍發起猛攻，太平軍將草捆綁在門板上，背上門板作蛇形前行，成功越過湘軍戰壕，曾國荃臉部被流彈擊傷。

10月23日，侍王李世賢率部趕到，與李秀成合攻湘軍，曾國荃命將士死守待援。11月2日，數千湘軍趕赴南京戰場，次日，李秀成從西路調集大量太平軍，與東路軍合攻東路雨花臺敵營。曾國荃立即命將士猛攻西路太平軍營壘，西路太平軍退至板橋、牛頭山一帶，與此同時，太平軍攻破雨花臺外壕，曾國荃龜縮在內壕頑強抵抗。

11月26日，李秀成、李世賢退軍，李秀成回到天京城內，洪秀全將他王位革除，並命他渡江出征皖北，以解天京北岸之圍。李秀成在皖北轉戰了近半年，幾乎一無所獲，屢次戰敗，於是回到了蘇州，組織對淮軍的作戰。

二救天京

李秀成剛到蘇州不久就傳來了天王命他速回救援天京的聖旨，李秀成只得再次回到天京，與此同時，輔王楊輔清也從皖南趕往天京。1863年7月15日，李秀成進入天京城，8月6日，李秀成聯合楊輔清分兵兩路出天京城，一路進攻太平門外劉連捷營，一路進攻儀鳳門外鮑超營，激戰數日，未有成果。

8月22日，李秀成率一萬多名洋槍隊猛攻印子山，曾國荃戰敗撤軍，太平軍奮勇直追，中了曾國荃埋伏，死傷頗重，而就在此時，李鴻章的淮軍已兵臨蘇州城下的訊息傳來，李秀成於是趕往溧陽，會和在溧陽的李世賢部，一起馳援蘇州。

最後的救援

李秀成走後，天京形勢越來越危機。12月20日，李秀成再次回到天京城，次日，他向洪秀全提議撤出天京，去陝西、河南等北方省份發展，但洪秀全卻生氣的責備道：“我鐵統江山，你不救，自然有人救，……以後政事與你無關，……”，李秀成說道：“你殺了我吧，免得以後我被湘軍抓到受刑，我是你的臣子，從未敢有過一絲偷閒，……“，李秀成傷心的走出了天王殿。

1864年4月，湘軍在天京城多個城門外開始開挖地道，李秀成命人在城內向外開挖地道，並在地道內灌開水、毒氣，破壞湘軍地道，後來，曾國荃命將士在紫金山（又叫鐘山）山腳下架設十門大炮，日夜猛攻太平門，以麻痺太平軍，並在大炮下面偷挖地道。

6月1日，洪秀全因病逝世，李秀成擁立洪秀全的兒子洪天貴福繼位，7月18日深夜，李秀成率幾百名身穿湘軍軍服的太平軍偷襲太平門外湘軍炮臺，但被湘軍擊退。

7月19日中午，湘軍點燃挖好的地道內炸藥，太平門附近的城牆被炸塌幾十米，湘軍兵分四路湧入城內，一路進攻天王宮殿；一路進攻神策門、金川門、儀鳳門；一路直撲通濟門，聚寶門；一路進攻朝陽門、洪武門，兩軍展開激烈巷戰，與此同時，城外湘軍水陸師猛攻水西門、旱西門、定淮門，數小時後，在城內外湘軍夾攻下，天京內城十門全部失守。

太平門失守後，洪天貴福跑到忠王府找李秀成，李秀成立即命數千將士換上湘軍軍服，保護著洪天貴福逃到天京城內的清涼山上避難，到了夜裡，李秀成帶著大家相繼來到旱西門、水西門突圍，沒能成功。

李秀成將自己的寶馬給了洪天貴福，半夜12點左右，李秀成等數千人衝向太平門，終於逃出一千多人，李秀成帶著洪天貴福等人一路狂奔，經孝陵衛向安徽南部方向逃去，湘軍一路圍追截殺，李秀成因馬質量不好，與天王走散。李秀成逃到方山，被村民舉報，最終被曾國藩處死。