衛生假說假設，兒童早期較高的清潔水平和不當接觸微生物可能會擾亂腸道微生物群，導致異常免疫反應。最近，人們越來越關注缺乏陽光照射和維生素D缺乏是如何導致免疫耐受性下降和免疫反應異常的。此外，維生素D受體（VDR）功能已被定位為免疫反應和腸道穩態的關鍵方面。因此，這篇綜述側重於在衛生假設的背景下，維生素D、VDR功能和腸道微生物組之間的相互作用可能對自身免疫性疾病的作用。文獻表明，維生素D缺乏、VDR功能障礙、腸道微生物群組成和自身免疫性疾病之間存在高度相關性。維生素D的生物活性形式1，25（OH）2D3是VDR的主要配體，VDR已被證明在減少自身免疫性疾病症狀中起著重要作用。儘管VDR的生物學功能、其遺傳變異的影響以及其啟動子區的表觀遺傳譜的影響在人類中基本上是未知的，但在小鼠模型中的研究越來越多地證明，VDR透過調節自噬和抗菌肽的產生，在減輕自身免疫性疾病症狀方面起著至關重要的作用，如cathelicidin和β-防禦素，它們負責將腸道微生物群修飾成更健康的組成。值得注意的是，有證據表明，荷爾蒙化合物和微生物群的副產物，如次級膽汁酸也可能啟用VDR。因此，瞭解VDR和腸道微生物群之間的相互作用對於瞭解西方國家自身免疫性疾病的增加至關重要。我們已經深入瞭解了VDR功能如何影響炎症、自噬和可能導致自身免疫性疾病發病機制發展的微生物群組成，同時確認了維生素D和VDR在衛生假設中的作用。

前言

Strachan在1989年提出了衛生假說，認為生命早期的病毒感染和家庭規模會影響患花粉熱和過敏性鼻炎的風險。從那時起，有人提出，在西方社會常見的幼兒時期，清潔度的提高和隨後缺乏適當的微生物暴露，可能會破壞人類微生物群，導致缺乏本地微生物和異常免疫反應。

一項關於維生素D、腸道微生物組和衛生假說的國際系統綜述表明，將衛生假說侷限於過度清潔和早期感染並不能完全解釋西方國家自身免疫性疾病或哮喘易感性的上升。他們假設，少曬太陽，從而導致維生素D缺乏，以及減少接觸古代有益微生物，這些微生物可以“訓練”我們從子宮到產後的免疫系統，與免疫耐受性和腸道微生物群多樣性呈負相關。維生素D對腸道微生物組和胎兒肺及免疫系統發育的關鍵作用已由同一作者進行了綜述；然而，除了維生素D缺乏外，我們注意到維生素D受體（VDR）功能、腸道微生物群和自身免疫性疾病增加之間的關係尚未得到廣泛研究。特別關注維生素D、VDR、腸道微生物群和免疫反應之間的相互作用，這篇綜述將有助於更好地理解這種相互作用如何導致自身免疫性疾病的發展。我們假設，維生素D缺乏症、VDR功能障礙和腸道微生物群多樣性的增加是西方國家自身免疫性疾病增加的主要原因。

材料和方法

我們根據系統審查和薈萃分析方案首選報告專案中的要求，對相關定性研究進行了系統審查和綜合（7）。該方案於2016年4月11日在PROSPERO預先註冊（CRD42016037431）。

資格標準和文獻檢索策略

對電子資料庫的系統和全面搜尋，包括MEDLINE、Scopus、，http：//ClinicalTrials。gov2016年3月至2016年9月，PROSPERO International Prospective Register of Systematic Reviews、Science Direct、Springer Link和EMBASE完成。

搜尋過程使用以下關鍵詞完成：“衛生假設”、“腸道微生物群”、“微生物群遺傳力”、“維生素D”、“VDR”、“自身免疫性疾病”和“免疫耐受性”。搜尋不限於研究型別（即物種、薈萃分析、病例對照、前瞻性佇列研究和綜述）、樣本量、發表年份、，釋出狀態或後續。然而，我們只查閱了英文發表的文章。已確定的綜述和原始研究出版物的書目是為資料庫搜尋可能遺漏的其他研究手工選擇的。所有文章都匯出到參考資料庫Zotero。由於本次審查的性質，未要求倫理委員會批准。

資料提取和合成

獲得編碼為潛在相關的引文的完整副本，並詳細閱讀符合入選標準的引文並提取資料。一位評論員（Allison Clark）提取了有關研究目的、人群和樣本量、實驗設計和隨訪時間、物種、個體特徵、腸道微生物群組成的變化、免疫反應以及與自身免疫性疾病的相關性的資訊。主要結果是腸道微生物群概況、免疫反應異常變化、維生素D狀態、VDR功能或其他與自身免疫和免疫相關的臨床相關結果。隨後，第二位評論員（努里亞·馬赫）對細節進行了檢查。如果合格性可以確定，則檢索全文。

閱讀文章和提取的資料，並將發現分為以下幾類：（i）衛生假設、腸道微生物群和免疫系統；（ii）關於腸道微生物群紊亂和/或維生素D3缺乏、VDR功能障礙和自身免疫性疾病之間可能關係的實驗文章。

資料合成

2016年3月進行的一項搜尋得出以下關鍵術語組合列表（衛生假設、腸道微生物群和自身免疫疾病=5；維生素D和自身免疫病=18；維生素D3、VDR功能、腸道微生物組和自身免疫性疾病=16）。共有47項實驗研究和54項綜述符合入選標準，並納入綜述。大多數文章是綜述或隨機對照試驗。資料收集期從1989年到2016年，證明了人類和動物模型（即小鼠和大鼠）的資料。

討論

西方衛生生活方式及其對腸道微生物群的影響

大多數關於衛生假說的研究都集中在現代世界本土微生物組多樣性的枯竭和自身免疫疾病流行率的上升。人類微生物組是“被遺忘的器官”，它像指紋一樣獨特。人類是數萬億微生物的複雜生態系統的家園，如古菌、小型真核生物、真菌、寄生蟲、病毒和酵母。腸道微生物群對於宿主免疫功能、營養消化、短鏈脂肪酸（SCFAs）產生、維生素合成、能量代謝、腸道通透性、抵抗病原體以及確定宿主對胃腸道感染的易感性至關重要。

透過腸腔的共生微生物、病原體和營養物質是與腸道免疫系統的第一接觸點，腸道免疫系統在先天和適應性免疫功能中起著關鍵作用。腸上皮細胞、腸道微生物群和腸道相關淋巴組織之間經常發生串擾，主要由派耶斑、嵌入小腸粘膜下層的淋巴結節和分佈在固有層的淋巴細胞組成。上皮細胞、位於Peyer‘s斑塊中的樹突狀細胞（DC）和固有層內的巨噬細胞存在模式識別受體，如toll樣受體和核苷酸結合寡聚結構域2（Nod2）受體，它們在面臨生物失調或非生物應激時負責不同的免疫反應。因此，腸道微生物群被認為對正確的宿主免疫發育和反應至關重要，並在增強宿主對外來抗原的耐受性方面發揮關鍵作用。

舊石器時代向工業化的轉變極大地影響了人類微生物群，據信這是由於某些衛生習慣。根據Rook進行的審查，衛生的生活方式和清潔通常可以被定義為濫用抗生素和除溼劑治療，從而降低免疫耐受性，抗菌肥皂和清潔劑，飲用氯化水，新生兒延遲接觸病毒，再加上室內時間過長。所有這些做法都會耗盡幫助調節免疫系統的本土微生物或“老朋友”。衛生的生活方式還可以減少對甲型肝炎等本土病毒、幽門螺桿菌、沙門氏菌、結核分枝桿菌等致病細菌以及寄生蟲（如蠕蟲和弓形蟲）的接觸。傳聞證據表明，寄生蟲感染可減少或消除過敏反應，這可能是因為蠕蟲可將腸道微生物群和DC調節為更耐受的表型。例如，Nod2敲除（KO）小鼠表明，腸道蠕蟲感染阻止了炎性細菌的定植，並促進了富含梭狀芽孢桿菌的保護性微生物群的定植（這是由輔助T細胞2型免疫反應引起的）。另一方面，驅蟲藥治療減少了梭狀芽孢桿菌，增加了擬桿菌。

對土著居民和西方人糞便微生物群的比較研究表明，過度衛生的生活方式導致腸道微生物群的微生物多樣性降低。克萊門特（Clemente）等人對生活在亞馬遜農村地區的亞諾馬米原住民群體進行了一項具有里程碑意義的研究，發現這些生活方式不太衛生、長時間在戶外、不服用抗生素的人腸道微生物群多樣性是美國人的50倍，自身免疫性疾病也較少。此外，本地飲食中的膳食纖維含量往往要高得多，這可以導致更健康的腸道微生物群組成，其中厚壁菌屬的含量較低，擬桿菌屬和抗炎微生物群副產物SCFAs的含量較高。飲食變化可佔腸道微生物群變化的57%，而人類基因組佔比不超過12%，這可以解釋為什麼西方人的腸道微生物多樣性較少，因為西方人飲食的特點是纖維含量低，這會導致微生物群多樣性減少。

總之，文獻表明，衛生的西方生活方式可以減少腸道微生物多樣性，導致“過度熱情”的免疫反應，這可以解釋自身免疫疾病的增加（圖1）。然而，以自身抗原耐受性喪失和自身抗體和/或自身反應性淋巴細胞增加為特徵的自身免疫性疾病不僅取決於腸道微生物群的多樣性和功能，還取決於其他因素，如維生素D缺乏和VDR調節免疫反應的功能［圖1；］。

圖1

維生素D缺乏、免疫系統和腸道微生物群

正如Litonjua和Weiss所回顧的，維生素D不僅有助於調節鈣水平、血壓和電解質，而且也是我們免疫系統的重要組成部分。維生素D缺乏是導致自身免疫性疾病（如類風溼性關節炎、系統性紅斑狼瘡、多發性硬化症（MS）、I型糖尿病、腸易激疾病（IBD）和其他自身免疫性病）發病率增加的一個因素。

西方社會的生活方式導致人們花更多的時間在室內，從而減少了陽光照射，這被認為是維生素D缺乏的主要原因。雖然飲食可以提供人體所需維生素D的10–20%，但所有必需維生素D的約90%必須透過紫外線B在面板中進行光合作用［UVB；圖2；］。射線照射面板，將7-去甲膽固醇轉化為維生素D3前體，然後維生素D3被異構化為膽鈣化醇或D3。因此，太陽光合成維生素D會受到緯度、空氣汙染、季節、一天中的時間、防曬霜的使用和面板色素沉著的影響。維生素D結合蛋白與D3結合，D3到達真皮毛細血管床，從血流轉移到肝臟。另一方面，攝入的維生素D2或麥角鈣化醇透過小腸，與乳糜微粒結合，乳糜進入淋巴系統，然後進入血流，在那裡它們被轉移到肝臟。在肝臟中，維生素D2和維生素D3都被細胞色素P450酶羥基化為25羥基維生素D3（25（OH）D3）。然後，透過1-α-羥化酶細胞色素P450家族27亞家族B成員1（CYP27B1）將25（OH）D3進一步轉化為1α，25二羥維生素D3［1，25（OH）2D3］，這是一種荷爾蒙活性的次級類固醇，主要在腎臟中。最後，1，25（OH）2D3與VDR結合，VDR位於約30個不同組織中，可以調節基因組中1000多個基因的表達（圖2）。有關VDR生物學功能的更多詳細資訊，請參見“討論”一節

圖2

通常，每天攝入1000 IU的維生素D2會使1，25（OH）2D3水平增加至10 ng/mL，儘管個別結果可能有所不同。暴露於1個最小紅斑劑量（暴露24小時後面板輕微發紅）的成年人相當於口服20000IU（500g）的維生素D2。而手臂和腿部暴露0。5紅斑劑量相當於口服3000 IU維生素D2。在北緯42°和南緯42°之間的手臂和麵部約20分鐘的陽光照射相當於攝入200–400 IU的維生素D3。

除了陽光之外，暴露於雙酚A和韌皮酸鹽等內分泌干擾化學物質可能會改變血清25（OH）D3，這是用於測量成年人維生素D水平的維生素D的代謝物。已經發現這些化學物質可以改變小鼠細胞色素P450和CYP27B1基因的表達。因此，接觸西方社會常見的化學物質也可能是維生素D缺乏症增加的一個因素。

全世界約有10億人患有維生素D缺乏症，通常定義為<20 ng/mL（50 nmol/L）。據估計，加拿大和歐洲人口中有20-80%的人缺乏維生素D，而美國人口中約有三分之一缺乏維生素D，但令人驚訝的是，在非洲和南美人口中缺乏維生素D缺乏的研究。最有可能患營養不良的人群是5歲以上的嬰兒和兒童、65歲及以上的人、孕婦、深色面板的人或穿著覆蓋全身的衣服的人，如中東。

此外，母親的維生素D狀況會對胎兒和嬰兒的免疫規劃產生直接影響。迄今為止，多項研究報告稱，母親維生素D不足和缺乏也會導致兒童過敏、溼疹、哮喘和自身免疫性疾病。母體血清25（OH）D3水平可直接影響嬰兒維生素D水平和免疫規劃，有趣的是，1，25（OH）2D3可穿過胎盤進入胎兒臍血。母體血清25（OH）D3水平與出生時臍帶中的濃度直接相關，表明母體維生素D可能影響胎兒免疫反應和耐受性，如調節性T細胞（Tregs）刺激後代。D3還可以阻斷脂多糖（LPS）誘導的B細胞核因子-κ輕鏈增強子（NF-kB）p65從細胞質轉移到胎盤細胞的細胞核，這阻止了下游靶炎症基因的啟用。

向母親補充維生素D已被證明是確保嬰兒維生素D充足的有效方法。Disanto等人對英國女性進行了一項研究，得出結論：妊娠期UVB暴露可能會影響其後代是否會因維生素D3缺乏而患上結腸炎和MS等免疫相關疾病。在另一項研究中，每天補充6400 IU維生素D的母親能夠透過母乳餵養有效安全地為嬰兒提供充足的D3。有趣的是，補充維生素D誘導了抗菌肽（AMP），即組織蛋白酶，它保護母親和胎兒免受表皮葡萄球菌感染，這是早產敗血症的主要原因。

母親的維生素D狀況是一個重要的健康問題，需要更多的關注，特別是因為母親和/或嬰兒補充維生素D已被證明能有效改善血清25（OH）D3水平。因此，建議懷孕或哺乳期婦女每天補充維生素D，以滿足其每日推薦攝入量要求，防止維生素D缺乏，並可能避免不利的妊娠、出生和後代免疫結果。關於母親補充維生素D對後代免疫規劃的作用，一些研究結果尚無定論［；圖2］。

其他最近的人類研究表明，1，25（OH）2D3可直接與腸道微生物群相互作用，並改善自身免疫患者的生物失調。在3188名IBD患者的佇列中，較高的血漿25（OH）D3（27。1 ng/mL）與顯著降低艱難梭菌感染風險相關。另一項針對MS患者的研究表明，每天補充5000 IU的維生素D，持續90天，增加了促進免疫耐受的阿克曼氏菌的丰度，以及糞便桿菌和糞球菌，它們都能產生丁酸，一種抗炎的SCFA。一項針對7名復發緩解型MS患者的病例對照研究表明，維生素D3治療導致MS患者的厚壁菌群、放線菌群和變形桿菌群水平發生變化，健康患者和MS患者的腸桿菌群與未每日使用D3治療的患者相比增加。

在動物模型中，維生素D和腸道微生物群之間的相互作用也已被證實。用維生素D充足的飲食餵養的C57BL/6小鼠的結腸細菌和微生物多樣性是用維生素D不足的飲食餵養小鼠的50倍。同樣，從斷奶開始餵養的維生素D缺乏的C57BL/6小鼠表現出腸道細菌的結腸抑制失調，作者認為這可能是結腸炎易感性背後的一個機制。此外，感染枸櫞酸桿菌的維生素D缺乏小鼠的糞便微生物組組成發生改變，結腸增生和腸屏障通透性增加。在另一個實驗中，不能產生1，25（OH）2D3並接受1。25μg/100g食物的Cyp-KO小鼠降低了葡聚糖硫酸鈉（DSS）誘導的結腸炎的嚴重程度，並降低了螺旋桿菌科的丰度。另一項對習慣性生活在地下的裸鼴鼠（Heterocephalus gluber）進行的研究表明，每3天給予25ng維生素D2/g食物，這些裸鼴鼠幾乎不會受到UVB的照射。作者報告稱，與對照動物相比，大鼠的盲腸質量和每克幹物質的SCFA產量增加了1。4倍，這表明維生素D可以改變腸道微生物群及其副產物，從而產生更健康的成分。

所有這些重大發現都提出了一個令人信服的論點，即維生素D可以改變腸道微生物群的組成，並朝著更穩定的狀態發揮作用。儘管有這些發現，重要的是要注意，維生素D和微生物群組成在自身免疫性疾病中的作用並不僅僅是缺乏或缺乏。1，25（OH）2D3及其代謝物是許多綜合酶和非酶轉化的結果，其中許多中間物受宿主基因組、表觀基因組和生活方式因素（如飲食、陽光和微生物暴露）調節。此外，1，25（OH）2D3的活性取決於VDR的適當功能，其可由腸道細菌、毒素、腸道細菌產生的膽汁酸、膳食脂肪酸和表觀遺傳變化來調節，這將在下一節中詳細討論。

VDR、腸道微生物群和免疫應答之間的相互作用

VDR的生物學功能

調查衛生假說的各種研究都集中在維生素D缺乏與自身免疫性疾病發展之間的可能聯絡上。隨著人們對維生素D對免疫反應的影響的認識不斷提高，人們最近開始關注VDR功能如何在維持腸道和免疫穩態中發揮作用。

VDR是位於巨噬細胞、DC、活化T細胞和大約30種不同組織中的其他型別細胞中的核受體超級家族的成員，包括腸道和胎兒組織。VDR主要透過其主要配體1，25（OH）2D3的結合而啟用，基本上維生素D的所有生物作用都由VDR介導。VDR的結構包含α-螺旋配體結合域和高度保守的DNA結合域。VDR透過與維甲酸-X受體（RXR）的異二聚作用，然後與靶基因調控區中的維生素D反應元件（VDRE）結合［；圖3］。VDRE通常定位於基因啟動子附近，儘管最近研究的證據表明VDR複合體可以在75kb的距離上執行以調節靶基因轉錄，增加了VDR復物調節我們基因組的潛力。有1000多個基因具有VDRE的結合位點，包括AMP，如cathelicidin、β-防禦素，25-羥基維生素D24羥化酶（CYP24）基因和細胞色素P450家族11亞家族A（CYP11A1）基因。事實上，約3%的小鼠和人類基因組由VDR直接或間接調控，這可能解釋了它們在預防各種疾病機制中的作用，即使在胎兒階段也是如此［圖3］。

DNA結合的VDR/RXR異二聚體還透過組蛋白修飾、染色質重塑和RNA聚合酶II結合控制基因表達。Tapp等人認為，維生素D狀態和隨後的VDR啟用會影響健康受試者直腸粘膜中與年齡相關的胞嘧啶-鳥嘌呤二核苷酸甲基化島，因此維生素D對結腸直腸癌具有表觀遺傳保護作用。同樣，另一項研究將維生素D缺乏和VDR活性與白細胞DNA甲基化的變化聯絡起來。

除了配體1，25（OH）2D3外，VDR基因的表達可能受到激素（如雌激素、甲狀腺激素和糖皮質激素）的調節，這些激素可能能夠改變VDR mRNA/蛋白質水平，但也受到飲食脂肪酸和腸道微生物群代謝物的調節。儘管有這些發現，仍需要更多的研究來充分了解VDR介導的表觀遺傳變化、脂肪酸、激素和微生物群代謝物如何改變不同組織中免疫相關基因的表達。

圖3

VDR、免疫系統和腸道微生物群之間的相互作用

大多數人類研究報告了1，25（OH）2D3/VDR/RXR複合物對先天免疫細胞的影響（見表1）。儘管研究人員已經取得了一些進展，但關於VDR作為人類免疫系統調節器的問題仍有許多尚未解答。Liu等人表明，克羅恩病患者的VDR水平大大降低，小鼠的VDR缺失導致嚴重結腸炎。

表1

有人認為，一方面，VDR對腸道中細菌誘導的NF-kB活性有負調節作用。例如，一項對懷孕小鼠的研究表明，在注射100g/kg LPS之前，母親補充25g/kkg維生素D激活了VDR訊號，這抑制了促炎NF-kB p65通路和炎症細胞因子TNF-α、IL-Iβ和IL-6的基因表達。另一方面，VDR可能透過防止腸道通透性增加、生物失調、炎症和腸道免疫耐受性不足，有助於維持腸道屏障功能。VDR已被證明透過上調腸中的claudin 2和12以及下調粘連蛋白17來調節緊密連線蛋白zonulin closeden-1、zonulin loseden-2的表達。所有這些蛋白質對於維持腸道屏障功能，從而維持免疫穩態和預防IBD等自身免疫性疾病至關重要。因此，與野生型小鼠相比，VDR KO小鼠對LPS誘導的內毒素血癥更敏感，炎性細胞因子（如TNF-α、IL-1a、IL-1β、IL-10、IL-21和IFN-γ）的表達更高，體重減輕、出血、潰瘍、感染性休克和死亡更多。此外，Zhao等人發現，在Caco-2細胞中，無論是否與DSS一起孵育，VDR的表達增加了緊密連線之間的跨上皮電阻，並降低了LPS水平，從而導致腸道通透性降低。類似地，VDR還可以抑制致病性大腸桿菌O157：H7引起的跨上皮電阻的降低，從而降低上皮細胞的腸通透性。

此外，Cantorna等人認為，VDR可能透過抑制Th1和Th17細胞（產生IL-17和IFN-γ）並誘導Tregs和AMP來調節胃腸道微生物群的組成，並防止腸道中致病性增殖的增加。為了進一步證實VDR和微生物群組成之間的關聯，Wang等人分析了已發表的VDR KO小鼠模型的腸道微生物群資料，證實了小鼠中VDR活性的喪失實質上影響了腸道中的Bray-Curtisβ多樣性指數（個體間微生物群變異性的度量）。在人類中，同樣的作者報告，VDR持續影響單個細菌類群，如副擬桿菌Parabacteroides。

動物模型更具前景，顯示VDR在實驗性鼠結腸炎模型中對自身免疫性疾病和微生物群組成抑制致病性增殖的潛在作用。Wu等人發現，與對照組相比，VDR KO小鼠腸道鼠傷寒沙門氏菌水平更高，促炎NF-kB活性增加，感染後死亡率更高。此外，他們觀察到，感染沙門氏菌的小鼠在上下腸上皮隱窩中表現出增加的VDR蛋白活性，這與其配體1，25（OH）2D3無關。同樣，Wu等人報道，VDR KO小鼠在自噬相關的16樣1（ATG16L1）基因的轉錄和翻譯水平上下調，這導致Paneth細胞功能受損、生物失調和炎症。自噬是一個高度保守的過程，透過胞質內容物和細胞器的降解和再迴圈參與細胞內穩態，並促進細胞內微生物的清除和感染免疫。值得注意的是，同一作者證明，腸上皮VDR的缺失增加了對DSS誘導的結腸炎的敏感性，同時減少了丁酸產生菌Butyrivibrio。

其他小鼠研究表明，VDR缺失可能對腸道穩態產生負面影響。Chen等人表明，與野生型小鼠相比，VDR KO小鼠對病原體C。齧齒動物更敏感，而另一組表明，VDR KO小鼠表現出更低水平的乳酸桿菌、更高水平的梭狀芽孢桿菌和擬桿菌，以及更高的感染、癌症、炎症和其他疾病風險。類似地，與野生型相比，VDR KO小鼠糞便中的擬桿菌門和變形桿菌門細菌較多，而厚壁菌門和脫附桿菌門細菌較少。最近的證據表明，某些致病微生物，如鼠傷寒沙門氏菌、伯氏疏螺旋體、鉅細胞病毒、麻風分枝桿菌、煙麴黴和結核分枝桿菌、愛潑斯坦-巴爾病毒和HIV阻斷或下調VDR。

有趣的是，腸道微生物群有能力產生次級膽汁酸［例如，石膽酸（LCA）、甘氨酸共軛LCA和來自7α-脫氫的初級牛磺酸鵝去氧膽酸的3-酮-LCA］，這與肝臟不同，有可能與VDR結合。Wang等人最近的一項研究透過對人類的基因組分析揭示，副擬桿菌含有參與二次膽汁酸代謝的途徑，因此可能確實與膽汁酸產生有關。VDR和擬副桿菌之間的相互作用涉及兩個與膽汁酸代謝相關的基因，即細胞色素P450家族27亞家族成員1（CYP27A1）和核受體亞家族5 A組成員2（NR5A2）。此外，他們發現副擬桿菌的丰度與血清中的LCA濃度呈正相關。VDR在人類的腸-肝訊號軸和微生物群代謝中充當關鍵介質的可能性激發了大量新的研究方向。

影響微生物群的西方生活方式因素，如西方飲食、抗生素、毒素和益生菌，可能會影響微生物群次級膽汁酸的產生，進而改變VDR的功能。正在進行的研究正在尋求建立模型，以預測腸道中存在某些微生物組成員和代謝物時膽汁酸的模式，以及它們對宿主VDR和其他轉錄因子的生理影響。因此，有必要擴大我們對VDR如何與人類微生物組相關的知識，以及這些關聯是否可以侷限於特定的細菌屬或物種。

總之，這些結果表明，VDR在控制腸道穩態和減輕自身免疫症狀方面發揮著潛在的關鍵作用，這需要在人類身上進行進一步的實驗。出於這些原因，Waterhouse等人認為，恢復VDR功能，而不僅僅是血清維生素D水平，是預防或改善自身免疫症狀的關鍵。小鼠模型實驗清楚地表明，VDR缺失可能會加重結腸炎，表明VDR作為腸道穩態的主要調節器，並在VDR、自噬、腸屏障的維持、AMP的產生、腸道微生物群和先天免疫之間建立了統一的聯絡，與自身免疫性疾病發病機制有關的所有因素。

VDR多型性與不恰當的VDR函式

鑑於VDR對免疫反應和腸道穩態的潛在作用，VDR基因變異也被研究為自身免疫性疾病的潛在因素，因為它們可能影響VDR活性。VDR由一個定位於染色體12q12-14的大基因（>100kb）編碼。其14個外顯子跨越~75kb，具有大量多型性，至少有4710個報告的變異，其中大多數變異在普通人群中不可檢測或發生頻率較低，根據dbSNP資料庫2016，似乎沒有潛在的功能意義。在已知的VDR多型性中，影響免疫系統內VDR表達的最常見的單核苷酸多型性（SNP）包括Bmsl（rs1544410）、ApaI（rs7975232）、TaqI（rs731236）和FokI（rs10735810）。BsmI、ApaI和TaqI已被證明處於強連鎖不平衡（LD）。儘管其功能意義尚不清楚，但LD與VDR基因其他地方的一種或多種功能多型性相結合，被認為可以解釋VDR基因與自身免疫性疾病之間觀察到的關聯。

一項包括160名MS患者和150名健康對照的病例對照研究揭示了TaqI的TT基因型（ORs|<|1）、Apal的CC基因型和BsmI的GG基因型（ORs|<|1）的保護作用，表明VDR多型性似乎與MS發病機制有顯著的聯絡；然而，需要在大人群中進行研究，分析基因結構及其功能的功能工作。另一項針對158名患有潰瘍性結腸炎的歐洲白種人的研究，245例克羅恩病患者和164例屍體同種異體腎供體對照表明，與潰瘍性結腸炎患者（0。12例）或對照組（0。12）（110例）相比，克羅恩病（頻率0。22）患者中第8外顯子第352密碼子（基因型tt）的TaqI多型性純合子明顯更多。

最近，Wang等人發現，在1812名北方德國人的佇列中，VDR基因的變異在42個重要位點中，佔微生物群變異的0。75%。他們首次表明，VDR基因座的遺傳變異顯著影響腸道內的微生物群組成，儘管在未來的評估中需要大量的樣本和足夠的統計能力。

該領域缺乏大量佇列研究並不意味著VDR單核苷酸多型性沒有生物學功能，也不意味著所有陽性關聯都是虛假因果關係。然而，它確實表明，發現這些SNP的潛在生物學功能（如果存在的話）並非易事。未來的病例對照研究必須謹慎進行，並具有足夠的力量，以便檢測出比目前假設的弱得多的關聯。

對VDR調控的表觀遺傳控制和疾病的可能意義的日益關注表明，VDR啟動子區可以甲基化，這可能影響其功能。VDR基因的啟動子區位於富含GpC的島上，並含有其轉錄活性的強調節元件。DNA甲基化破壞啟動子活性是在腫瘤抑制基因中經常觀察到的表觀遺傳失活機制。這些位點的遺傳變異可能影響啟動子的甲基化邊界，這可能是VDR基因調控及其在健康和疾病中的作用的最未被探索的方面。需要更多的研究來充分了解VDR功能以及VDR基因和表觀遺傳修飾在預防自身免疫性疾病和生物失調中的作用。

結論

一些研究表明維生素D缺乏與自身免疫性疾病呈正相關。在人類身上進行的有前景的研究表明，補充維生素D3可以導致有益細菌的增加，如瘤胃球菌科、阿克曼菌屬、糞桿菌屬和糞球菌屬，這些細菌可以減弱自身免疫反應。在小鼠中，維生素D3還被證明透過誘導AMP（如血管生成素-4和E-鈣粘蛋白）以及結腸炎模型中的自噬，將腸道微生物群調節為更健康的組成。VDR主要由1，25（OH）2D3的結合啟用，VDR複合物調節約3%的人類基因組。對VDR KO小鼠的研究表明，腸道VDR在調節腸道炎症、自噬、AMP的產生和對致病性感染的易感性方面發揮著重要作用。此外，有證據表明VDR是維持腸道屏障功能和預防生物失調的關鍵成分，可以減輕炎症。最近的研究表明，VDR不僅受到維生素D的調節，還受到腸道細菌和其他激素化合物的調節，包括腸道細菌產生的次級膽汁酸。控制VDR活性的複雜調控網路，包括其啟動子區的遺傳和表觀遺傳修飾，以及其如何影響免疫系統，在很大程度上仍然未知。從瞭解VDR途徑如何參與調節免疫系統和改變微生物組多樣性中獲得的見解可以作為理解自身免疫性疾病上升的範例。

參考文獻

Clark A， Mach N。 Role of vitamin D in the hygiene hypothesis： the interplay between vitamin D， vitamin D receptors， gut microbiota， and immune response［J］。 Frontiers in immunology， 2016： 627。