細胞要作出一個較大的決定：它們應當進行復制還是處於靜止狀態？健康細胞能夠以其中的任一種方式前進。癌細胞的複製開關停留在“開啟”位置。如今，在一項新的研究中，來自美國科羅拉多大學博爾德分校的研究人員推翻了關於複製開關如何發揮作用的傳統觀點，即一種自1974年以來就被接受且被納入到當前的教科書中的模型。相關研究結果於2020年4月2日線上發表在Science期刊上，論文標題為“Temporal integration of mitogen history in mother cells controls proliferation of daughter cells”。論文通訊作者為科羅拉多大學博爾德分校生物化學系助理教授Sabrina Spencer博士。論文第一作者為Spencer博士實驗室博士後研究員Mingwei Min博士。

圖片來自Frontiers in Pharmacology， 2018， doi：10。3389/fphar。2018。01367。

許多生物系統已經進化出使得它們的生殖行為適應周圍環境的方法。以野生的寒鴉（jackdaw）為例，當生態系統資源有限時，寒鴉孵出較少的蛋。當然，寒鴉必須感知它們的生態系統才能做出這種調整。細胞也做同樣的事情，細胞表面的受體就像微小的抓手一樣伸向細胞周圍的生態系統，以觀察它們能抓住什麼。當一種特殊的受體/抓手抓住生長因子分子時，它會將這個訊號傳遞到細胞內部，告訴細胞啟動另一個細胞複製週期。當這些生長因子缺乏時，細胞進入一種稱為靜止的睡眠樣狀態。

自1974年以來，科學家們一直認為細胞僅在稱為G1的細胞週期階段的一個較短的視窗內作出進行復制或保持靜止狀態的決定，就好像是細胞根據它們所在周圍環境的快照作出可行/不可行的決定。這項新的研究顯示細胞實際上並不依賴於它們所在周圍環境的快照來決定是否要進行復制，它更像是一部電影。

Spencer說，“細胞持續不斷整合生長因子的可用性。由於環境是不斷變化的，細胞在整個細胞週期中不斷地感知周圍環境以使得它們能夠適當地適應環境，這是有道理的。”

但是不要怪1970年代的科學家。對快照和電影的誤解是由於舊技術和新技術在功能上的差別。在1970年代，科學家們觀察不到單個活細胞，而不得不研究一個細胞群體。為了研究生長因子如何影響細胞增殖，科學家們必須透過去除生長因子迫使這些細胞進入靜止狀態來讓它們保持同步，然後再將生長因子添加回來以觀察它們是否可以啟動複製。他們發現的是一個“限制點（restriction point）”，在這個時間點上，去除生長因子將不再阻止複製——-這似乎使得生長因子感知僅發生在G1的限制點之前。

Spencer是使用一種稱為單細胞顯微鏡的新技術的先驅。基本上，她可以在單個活細胞在工作時對它進行觀察。這意味著她不再需要讓一個細胞群體保持同步，就可以觀察整個複製週期中一個雜亂的細胞群體中的單個細胞如何對這些生長因子作出反應。

她說：“人們先前發現的生物化學特性是正確的，只是時機不對。”在較早的實驗中執行的同步操作消除了細胞先前對生長因子的經歷（比如，就好像按下重置按鈕一樣），然後向這些發生重置的細胞提供生長因子，使得它們似乎僅在當前細胞週期的G1階段的限制點之前才感知到生長因子。不過，Spencer不需要讓細胞保持同步，因此不需要透過限制生長因子來進行重置。

Spencer發現，細胞在整個前一個細胞週期就感知到生長因子，因此，在前一個細胞週期中提前一小時去除生長因子會導致選擇在15小時後重新複製的細胞比例降低。

Spencer說，“細胞不僅要持續評估當前的生長因子訊號，而且還要繼續評估過去的生長因子訊號。通常80％的細胞會進行復制，但是當生長因子作用時間減少一小時時，這一比例下降到65％，當減少三個小時時，這一比例下降到40%，當減少6個小時時，這一比例下降到僅10％～20％的細胞決定重新進入細胞週期。從基礎科學的角度來看，這意味著它們具有記憶力。”

這種記憶似乎與細胞的蛋白產生速率有關。當Spencer去除生長因子後，蛋白產生急劇下降，與此同時，一種名為細胞週期蛋白D（Cyclin D）的重要蛋白的產生也是如此，該蛋白在很大程度上控制了細胞週期的進入。當細胞週期蛋白D（也是抗癌藥物的主要靶標）濃度較低時，選擇複製的細胞就更少了。

Spencer說，“我們認為基礎科學非常令人興奮。此外，好訊息是在癌症環境中，細胞對生長因子訊號持續敏感，比如，在黑色素瘤等疾病中，你不需要只攻擊G1階段的細胞來阻斷細胞週期。瞭解細胞何時關心接收這些訊號，以及細胞何時對阻斷這些訊號的藥物敏感，可以微調人們如何利用這些藥物。”（生物谷 Bioon。com）

參考資料：

1。Mingwei Min et al。 Temporal integration of mitogen history in mother cells controls proliferation of daughter cells。 Science， 2020， doi：10。1126/science。aay8241。

2。Study overturns ‘snapshot’ model of cell cycle in use since 1974

https：//medicalxpress。com/news/2020-04-overturns-snapshot-cell。html