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多細胞生物發育過程的高度可重複性表明有一套系統的調控程式可以控制細胞命運決定。根據沃丁頓（Waddington）的表觀遺傳景觀理論，命運決定過程中，各種細胞型別起源於不穩定的幹/祖細胞狀態，最終落入穩定的細胞命運吸引子。近年來，單細胞組學正在改變我們對沃丁頓表觀遺傳景觀的理解，抽象出更加綜合性的概念“狀態流形”（state manifold）來增強對譜系發育的理解。然而，“狀態流形”背後的基因調控規律及分子機制目前仍然知之甚少。“狀態流形”圖上是否存在共有的“地心引力”，作用與各個譜系的命運決定，尚有待進一步的探索。

浙江大學醫學院郭國驥/韓曉平團隊，長期致力於單細胞測序與細胞命運決定的相關研究，自主研發Microwell-seq高通量單細胞分析平臺，並於2018年和2020年分別在

Cell

和

Nature

上發表了首個小鼠細胞圖譜和人類細胞圖譜（詳見BioArt報道：突破丨浙大郭國驥組Cell報道首個哺乳動物細胞圖譜—湯富酬、劉兵點評；Nature | 郭國驥團隊報道首個人類細胞圖譜）。

在前期的基礎之上，2022年7月11日，

郭國驥/韓曉平

團隊在

Nature Genetics

上發表了文章

Systematic identification of cell-fate regulatory programs using a single-cell atlas of mouse development

，

對小鼠七個重要發育階段的十個重要組織進行了單細胞轉錄組分析，跨越了胚胎早期到成年成熟期，獲得超過520,000個單細胞轉錄組資料，描繪了小鼠譜系發育和成熟過程的細胞狀態流形圖，並揭示了控制細胞命運決定的基因調控網路。

該研究分析了胚胎早期到成年成熟期多個組織器官的基因表達變化，時期包括胚胎E10。5，E12。5，E14。5，以及出生後0天（P0），P10，P21和成年（6-10周）。組織覆蓋神經、呼吸、消化、迴圈、泌尿、生殖等系統。研究顯示譜系發育是一個轉錄混亂度逐漸下降的熵減過程。研究者建立了系統的轉錄因子調控網路，識別了超900個regulon（轉錄因子-靶基因的組合），並且識別了15種不同的表達模式，其中包含了譜系特異性的表達模式和跨譜系共有的表達模式。研究者比較了不同細胞譜系的分化特徵，發現了跨譜系命運決定的共性調控因子。

團隊在小鼠圖譜的基礎上進一步整合已發表的無脊椎動物（渦蟲、線蟲、海鞘和水螅）和脊椎動物（斑馬魚和人類）發育圖譜，探索發育的保守性特徵。研究者建立了跨物種細胞“狀態流形”圖譜，其中譜系特異調控元件參與指導細胞型別的出現，而譜系共有調控元件穩定細胞的狀態。在跨物種譜系共有調控元件的分析中，研究者發現轉錄因子Xbp1在所有七個物種的發育過程中都出現了跨譜系譜系共有上調的情況。團隊利用CRISPR/Cas9技術獲得Xbp1+/-基因編輯小鼠，並利用單細胞轉錄組測序和蛋白質質譜分析，解析Xbp1敲除胚胎的表型。研究發現，Xbp1的缺失，導致了幹祖細胞型別的增殖和譜系分化細胞型別的減少；在轉錄和蛋白水平上，乾性基因上調，熵值增加，而譜系特異性基因下調，這些都暗示了Xbp1在跨譜系的分化過程中起著共性調控的作用。該工作為細胞命運決定的相關研究提供了的全新見解，併為細胞“狀態流形”的新理論提供了資料資源。

該論文的第一作者為浙江大學基礎醫學院博士研究生費麗江、博士後陳海德、碩士馬立楓等。

原文連結：

https://doi.org/10.1038/s41588-022-01118-8

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