原創 梅斯醫學 MedSci梅斯 收錄於話題#性別差異1個

為了表徵人類轉錄組及其調控的性別差異，並發現性別和遺傳學如何相互影響複雜的性狀和疾病，研究人員在GTEx專案（v8資料釋出）調查的44個人類組織來源中生成了基因表達及其遺傳調控的性別差異目錄。

已有的研究顯示，許多複雜的人類表型，包括疾病，都表現出性別差異的特徵。這些性別差異被不同程度地歸因於荷爾蒙、性染色體、基因型×性別效應、行為差異和環境暴露的差異。然而，至今為止，它們的機制和基本生物學原理在很大程度上仍然是未知的。

基因型-組織表達（GTEx）專案提供了一個機會，讓我們可以透過研究許多以前未曾以這種方式表徵的組織，來探索人類轉錄組中性別差異的普遍性和遺傳機制。

最近，研究人員在Science雜誌發文。為了表徵人類轉錄組及其調控的性別差異，並發現性別和遺傳學如何相互影響複雜的性狀和疾病，研究人員在GTEx專案（v8資料釋出）調查的44個人類組織來源中生成了基因表達及其遺傳調控的性別差異目錄，並分析了16245個RNA測序樣本和838個成年個體的基因型。

在此基礎上，研究人員報告了基因表達水平、組織細胞型別組成和順式表達定量性狀位點（cis-eQTLs）的性別差異。為了評估它們的影響，研究人員將這些結果與87個GWAS的基因功能、轉錄因子結合註釋和全基因組關聯研究（GWAS）彙總統計相結合。

結果顯示，性別對基因表達的影響是無處不在的 （在所有組織中，研究人員鑑定了13 294個有性別差異的基因）。然而，這些影響很小，而且主要是組織特異性的。

具有性別差異表達的基因主要不是由組織特異性基因表達驅動的，而是參與了一系列多樣化的生物功能，如藥物和激素反應、胚胎髮育和組織形態發生、受精、性生殖和精子發生、脂肪代謝、癌症和免疫反應等。

而X連線基因在女性中表達較高，提示了逃避X染色體失活的候選基因，常染色體基因的性別偏向性表達提示了與激素相關的轉錄因子調控和額外轉錄因子的作用，以及表觀遺傳學標記的性別差異性分佈，特別是組蛋白H3 Lys27三甲基化（H3K27me3）。

基因表達的遺傳調控的性別差異要少得多（在所有組織中鑑定出了369個性別偏向的eQTL），並且具有高度的組織特異性。研究人員發現了58個由單一性別的基因表達遺傳調控驅動的基因-性狀關聯。這些包括性別差異的細胞型別丰度介導基因型-表型關聯的位點，以及性別可能在關聯的潛在分子機制中發揮更直接作用的位點。例如，研究人員在肝臟中發現了一個女性特異性的六激酶HKDC1的eQTL，它影響懷孕女性的葡萄糖代謝，隨後反映在後代的出生體重上。

因此，透過將GTEx資料的性別意識分析與基因功能和轉錄因子結合註釋相聯合，研究人員描述了導致人類轉錄組和eQTLs性別差異的組織特異性和組織共享的驅動因素和機制。

研究人員發現了多個性別差異的基因表達效應，這些效應與複雜的性狀遺傳關聯共軛，從而促進了GWAS訊號的機理解釋。

由於許多表型的致病組織是未知的，因此對多樣化的GTEx組織收集的分析可以作為調查性別偏倚性狀基礎的強大資源。這項工作對人類轉錄組的性別差異及其遺傳調控進行了廣泛的表徵。

原始出處：

Meritxell Oliva et al。 The impact of sex on gene expression across human tissues。 Science （2020）。 DOI： 10。1126/science。aba3066

原標題：《Science：從基因表達層面解析為何“男女有別”》