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作者：Daisy

導讀：

PARP抑制劑是一種能夠影響癌細胞的自我複製方式的醫學用劑，可以使乳腺癌藥物有效地發揮作用，這種藥物還可以治療卵巢癌、前列腺癌以及胰腺癌等擁有相同“流氓基因”的遺傳性癌症，被稱為對抗各種癌症的“萬能武器”。但PARP抑制劑並不是對每個人都有效，近日，研究人員在《Nature Cell Biology》發表了一項新的研究，利用細胞系和蛋白質分析技術，找出癌細胞是如何產生耐藥性的。他們發現阻斷p97使癌細胞更容易受到PARP抑制劑的攻擊——暗示了一種解決治療耐藥性的潛在途徑。而且，用於治療酒精成癮的雙硫侖與PARP抑制劑聯合使用時，可以提高治療效果。瞭解耐藥性背後的機制，才能使已有的藥物更好地為更多人所用。

科學家揭示了

癌症是如何抵抗PARP抑制劑的

，

PARP抑制劑是一種用於治療全球數千名患者的精準藥物

。英國紐卡斯爾大學的科學家稱它為：

一種治療乳腺癌的藥物可以轉化成對抗各種癌症的“萬能武器”

。

他們的研究發現，

一些癌細胞可以透過去除附著在其DNA上的PARP蛋白質來逃避PARP抑制劑的影響

。

研究人員相信，

現有的藥物——包括治療酒精成癮的藥物——可能會透過阻止癌細胞去除PARP而使PARP抑制劑更有效

。

未來，這些發現還可以幫助預測哪些患者更有可能對PARP抑制劑產生反應。

這項研究由倫敦癌症研究所的科學家領導，發表在《

Nature Cell Biology

》雜誌上，由英國癌症研究中心資助，並得到了

Breast Cancer Now

的額外支援。研究人員發表了一篇題為“T

he ubiquitin-dependent ATPase p97 removes cytotoxic trapped PARP1 from chromatin

”的文章：

https：//www。nature。com/articles/s41556-021-00807-6

PARP抑制劑

包括

olaparib

（奧拉帕尼）和

rucaparib

（蘆卡帕尼）在內的

PARP抑制劑

，

被用來治療一些患有卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌的患者——通常是那些遺傳了有缺陷的BRCA1或BRCA2基因的患者

。到目前為止，全世界已有

3萬

多名患者接受了奧拉帕尼的治療。

PARP抑制劑靶向PARP1，它是一種DNA修復工具——使其失去活性，並將其鎖定在DNA上

。

這不僅會阻止DNA修復，而且將PARP1捕獲到DNA上最終會導致癌細胞死亡

。但

PARP抑制劑並不是對每個人都有效

，據估計，超過

40%

的BRCA1或BRCA2基因有缺陷的患者對它們沒有反應。

為了更好地理解這一點，癌症研究所（ICR）的

Chris Lord

教授和他的團隊

利用細胞系和蛋白質分析技術，找出癌細胞是如何產生耐藥性的

。

p97的作用

他們尋找只有當PARP1被捕獲時才附著在它上的蛋白質，這可能在將它從DNA中分離出來的過程中發揮作用。研究團隊發現，

一種名為p97的小分子在從DNA中獲取PARP1的過程中起著關鍵的作用，拯救癌細胞免受破壞

。

研究人員想知道如果

這最後一個階段被阻斷會發生什麼

。他們使用了

人類的“類器官”

，這是一種微型腫瘤，由三陰性乳腺癌患者和BRCA1突變患者的組織構建而成；可能有資格接受PARP抑制劑治療的人。

阻斷p97使癌細胞更容易受到PARP抑制劑talazoparib（他拉唑帕尼）的攻擊

，

這暗示了一種解決治療耐藥性的潛在途徑

。例如，

1nM劑量的talazoparib殺死了大約30%的癌變的類器官

，

但當與一種名為disulfiram（雙硫侖）的p97抑制劑結合時，這一數字達到了90%

。這一發現表明，

通常用於治療酒精成癮者的雙硫侖可以與PARP抑制劑聯合使用，以提高成功治療的機會

。

對於Lord教授和他的團隊來說，下一個挑戰是將他們對PARP抑制劑耐藥性的新理解轉化為一種方法，以預測哪些患者應該接受PARP抑制劑治療，以及誰更適合接受不同的癌症治療。

調整治療

倫敦癌症研究所癌症基因組學教授Chris Lord教授說：

“PARP抑制劑是當今癌症精準治療中最令人興奮的一類藥物，但我們直到現在才更全面地瞭解

為什麼它們對某些患者有效，而對其他患者無效

。”

“

既然我們已經發現了p97在控制PARP抑制劑耐藥性中的作用，我們可以在未來提供可以挽救更多生命的治療方法

。”

“我們相信，我們的發現將幫助我們

預測哪些患者應該使用PARP抑制劑，哪些患者可能需要將PARP抑制劑與其他藥物聯合使用，以獲得最大的成功治療機會，或者哪些患者接受完全不同的治療可能會更好

。”

理解背後的機制

英國癌症研究所的執行長

Michelle Mitchell

說：“25年前，我們的科學家幫助發現了BRCA基因。現在我們擁有針對這種突變的藥物，它拯救了很多人的生命。”

“但我們知道，

癌症可以迅速超越最好的治療方法。重要的是要了解耐藥性背後的機制，這樣我們才能使已有的藥物更好地為更多人所用

。”

“

使用現有藥物的新組合是領先癌症一步的明智的方法

，我們將需要更多的研究來了解這種方法對PARP抑制劑的有效性。但這項研究的發現是一種有希望的新方法，透過提供對患者最有效的治療，來增加患者的機會。”

“我們希望這項研究能帶來新的治療方案”

Breast Cancer Now的研究主任

Simon Vincent

博士說：“遺傳了基因突變的人患乳腺癌的風險更高，每年在英國都有數千名BRCA1或BRCA2基因突變的人被診斷出患有這種疾病。”

“

PARP抑制劑藥物對BRCA基因突變的癌細胞效果很好，然而，它們並不是對每個人都有效，有些癌症對這種靶向治療產生了耐藥性，因此我們繼續資助研究以瞭解耐藥性很重要

。令人興奮的是，這項研究表明，

目前用於治療酒精成癮的藥物可以與PARP抑制劑聯合使用，從而使治療由突變的BRCA基因引起的乳腺癌更加有效

。我們希望這項研究將產生新的治療方案和更好的方法，為每個患者量身定製治療，這樣每個人都能接受對他們最有效的治療。”

這一突破是世界級研究人員不懈努力的結果，包括許多資助Breast Cancer Now的英國研究人員，他們在過去20年裡幫助開發PARP抑制劑藥物，併為這一有希望的發現奠定了基礎。

參考資料：

https：//medicalxpress。com/news/2022-01-uncovers-cancers-resist-treatment。html

注：本文旨在介紹醫學研究進展，不能作為治療方案參考。如需獲得健康指導，請至正規醫院就診。

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