杏仁核在許多精神疾病的病理生理學中起著核心作用。然而，由於對杏仁核如何融入人類大腦更大的網路組織的理解不夠準確，限制了我們在個體患者身上建立功能障礙模型以指導個性化治療的能力。因此，

我們在10個高度取樣的個體(每人5小時的fMRI資料)中研究了杏仁核的位置及其在大腦網路組織中的功能細分。我們對每個人的杏仁核進行了三個功能細分

。我們發現，

一個分割槽優先與預設模式網路相關

；

第二種優先與背側注意力和額頂葉神經網路相關

；

第三個細分割槽沒有任何與其他兩個細分割槽相關的網路

。這三個分支均與腹側注意和軀體運動網路呈正相關，與顯著性和扣帶蓋網路呈負相關。這些觀察結果在一個獨立的120個人的組資料集中被複制。

我們還發現，杏仁核與大腦皮層的功能連線的分佈和大小與個體在杏仁核細分和皮層功能腦網路的立體定向位置的差異有關

。最後，利用滯後分析，我們發現相對於杏仁核的細分，功能性磁共振成像訊號在皮層中一致的時間順序。

總之，這項工作提供了一個詳細的杏仁核-皮質相互作用的框架，可以作為將個體患者的杏仁核連線異常與精神症狀聯絡起來的模型的基礎。

1. 簡介

精神疾病是全球發病率和死亡率的主要原因。在過去幾十年裡，在減少這一負擔方面幾乎沒有取得進展，部分原因是我們缺乏個性化的精神疾病模型技術，可用於個別病人診斷和指導治療。杏仁核是內側顳葉的一個結構，對任何精神疾病的個性化模型都很重要。用功能性磁共振成像（fMRI）測量杏仁核的功能連線已經廣泛地與許多不同精神疾病的症狀、縱向病程和治療反應相關。然而，將這些研究成果轉化為臨床應用生物標誌物的一個重大障礙是，我們對杏仁核在個體大腦更大的功能網路組織中的作用瞭解不足。結果，我們在建立個體患者的功能和功能障礙模型以指導個性化治療方面的能力有限。

人類大腦的一個基本組織原則是，它可以分為10到20個大規模的、分散式的功能大腦網路。功能磁共振成像（fMRI）研究已經建立了成人大腦中這些大規模腦網路內部和之間的連線特性，這是透過大腦區域間的低緩慢活動（ISA， <0。1 Hz）的相關性來評估的。此外，關於網路內部和網路之間連線的時間方向的資訊，已經透過計算兩個大腦區域間ISA的時間偏移來提供，這兩個區域最大限度地提高了它們的相關性。

總之，這些工具已經建立了一個越來越複雜的人類大腦網路模型，其中ISA以特定的定向模式在網路內部和網路之間傳播。這些聯絡的強度和時間的變化與精神疾病的風險有關。

杏仁核的生物學和功能是由它在這個網路層次組織中的位置決定的。對基本杏仁核迴路的詳細描述導致了一個模型，該模型中，杏仁核外側核整合了感覺輸入和當前生理狀態，而杏仁核中央核發送廣泛的輸出，以指導適當的行為和生理反應。特別是在齧齒類動物身上的開創性工作，已經確定了驅動杏仁核對外部刺激做出反應的特定皮層連線，以及這些反應中的上調和下調。此外，對齧齒動物和非人靈長類動物的研究表明，個體對威脅刺激的行為反應的變化與杏仁核生物學和皮層連線的變化有關。

杏仁核的功能連線中斷可能是精神疾病的核心。然而，我們對個體杏仁核的功能連線知之甚少，這限制了我們理解和治療個體杏仁核連線障礙的能力。

在這裡，我們將10個人的杏仁核分成三個部分，並利用每人5小時的功能磁共振成像資料來定義連線模式。我們證明，在個體中，三個杏仁核分割槽的每個分割槽都佔據了大致一致的位置，並與特定的皮層功能網路表現出一致的功能連線：一個到預設模式網路，另一個到背側注意網路，第三個沒有優先連線。

2. 結果

2.1 個體化杏仁核分割槽

標準的基於組的研究通常使用機率結構模板將杏仁核劃分為三個分割槽，對應於組平均解剖位置的中央內側、基底外側和淺表杏仁核分割槽。

我們在圖1A中說明了這個公開可用的模板。請注意，在最初的Amunts等人的研究中，這些分割槽的大小和空間範圍存在高度的可變性。因此，這些機率模板可能不能準確地定義所有個體杏仁核細分的位置。

為了解決這個問題，我們開發了一種方法，透過功能連線，在10個個體中分別定義三個杏仁核細分

。根據相對於其他兩個子區具有最高正向功能連通性的網路對子區進行標記，如下所述。

經驗定義的個體杏仁核細分（圖1B）在平均位置和個體間變異上都類似於公開可用的杏仁核分割槽（圖1A）。請注意，儘管經驗的、功能上定義的細分平均上與機率的、解剖上定義的細分重疊，但在受試者之間存在顯著的變異（圖1B和SI附錄，圖S8）。這種跨受試者的變異與Amunts等人研究中細胞結構定義分割槽的跨受試者變異相似（圖1A）。

這種差異性的一個潛在後果是，將一個共同的模板應用於所有的個體，將會在許多個體中錯誤地貼上杏仁核細分的標籤。因此，皮層的細分網路關係可能被掩蓋，下面將詳細探討這種可能性。

我們使用相同的經驗程式來定義WU群體平均資料集中的三個細分，並獲得了三個類似的細分（圖1C）。請注意，這三個細分的空間佈局與Amunts等人的機率分割槽相似，但並不完全相同。

圖1 根據與皮層的連線模式在個體中定義的杏仁核分割槽類似於根據細胞結構在個體中定義的杏仁核分割槽

2.2 機率杏仁核分割槽的組平均功能連線

我們首先在120個個體的組平均資料集（WU資料集）中，對amts等人匯出的三個機率杏仁核分割槽的每個分割槽執行了計算皮層連通性的標準方法。標準模板方法產生的連線模式與之前的調查相似（圖2）。三種機率分割槽的杏仁核與皮層的連線高度相似，成對分割槽間的全皮層連線模式的Pearson相關性在0。88到0。92之間。

圖2 三個杏仁核機率分割槽與皮層的連線模式高度相似。

2.3 個體化杏仁核分割槽的功能連線

接下來，我們計算了每個MSC個體中三個經驗和單獨定義的杏仁核細分的皮層功能連線性（圖3A和SI附錄，圖S3）。每個經經驗定義的細分割槽域都有獨特的皮層網路連線模式（圖3B）。根據網路對細分割槽域進行命名，與其他兩個細分割槽域相比，細分割槽域具有最高的正連通性（圖3C）。預設模式細分與DMN的正相關程度高於其他兩種。背側注意分割槽與DAN和額頂葉網路有較高的正向連線。一個未指定的細分割槽域與其他細分割槽域的特定網路並沒有唯一的正相關關係，而只是具有三個細分割槽域共享的連通性屬性。相對於預設模式（平均配對相關= 0。45）和背側注意（平均配對相關= 0。35）細分，未指定細分的全腦連線模式在個體間的相似性最低（平均配對相關= 0。29）。

除了每個細分都有與皮層連線的獨特特徵外，三個細分都共享了與皮層連線的許多特徵（圖3B）。例如，所有這三個分支的活動都與腹側注意（VAN）和軀體運動（SMN）網路的活動呈正相關，而與扣帶-蓋眼（CON）和顯著性（SN）網路的活動呈負相關。這些模式在個體MSC參與者（圖3B和SI附錄，圖S8）和群體平均WU資料集（SI附錄，圖S5）中都很明顯。

圖3 單獨產生的杏仁核細分表明，杏仁核有一個細分割槽選擇性地與DMN功能連線，而另一個細分割槽選擇性地與DAN功能連線。

2.4 杏仁核的功能連線尊重大腦功能網路的邊界

接下來，我們測試了群體平均功能邊界和個體特定功能邊界是否能夠更好地捕捉杏仁核細分功能連線的網路特異性。在此分析中，我們選擇評估杏仁核預設模式細分與內側前額葉皮層（mPFC）內定義的感興趣區域（ROI）之間的功能連線，因為之前的大量工作強調了杏仁核mPFC連線在精神疾病中的作用。圖4A描述了每個個體的杏仁核預設模式細分到Talairach空間中以mPFC［0 33 0］為中心的公共群體定義ROI的功能連通性。這種ROI來源於對杏仁核mPFC連線與內化症狀相關研究的元分析。在個體間，即使使用個性化的杏仁核預設模式分割槽，與群體衍生的mPFC區域的連線也沒有顯著性差異。

接下來，我們測量了個體特定的杏仁核預設模式細分功能連線與mPFC中個體特定的功能定義位置（圖4B）。在所有10個個體中，杏仁核預設模式細分連通性與mPFC的DMN部分呈正相關，與mPFC的SN部分呈正相關。雖然mPFC內DMN的位置在個體間有中度重疊（平均Dice係數為0。61），但SN的位置在個體間具有高度可變（平均Dice係數為0。07）。如圖4B，在正連通的大範圍內（主要對應於DMN的個體特異性位置），大多數個體存在負連通島（主要對應於SN的個體特異性位置）。由於每個人的SN的位置不同，杏仁核預設模式細分到任何特定立體定向位置的連線是高度可變的，並取決於個體特定的mPFC網路佈局。這些分析表明，在mPFC中，特定立體定向位置的連通性在參與者中是可變的，因為不同的人在這些位置有不同的網路。這一現象在SI附錄（圖S9）中得到了更廣泛的研究。

圖4 杏仁核與皮層的功能連線地形與個體特定的功能網路邊界有關

2.5 杏仁核與皮層功能連線的時間關係

使用滯後分析來探索最穩健皮質杏仁核功能連線（圖5A；統計標準見SI附錄）。在SI附錄S3和S4中提供了所有檢測到的滯後關係的完整列表；在這裡，我們透過細分和功能性腦網路來總結結果。

透過MSC和WU資料集，杏仁核的細分在人腦更大的網路組織中佔據一致的時間位置。具體來說，杏仁核預設模式細分的fMRI活動先於VAN和DMN的mPFC部分的活動。相反，杏仁核預設模式的細分滯後於DMN的其他部分，如外側頂葉皮層（LPC）。在FPN中，杏仁核預設模式的細分先於fMRI活動，但在SN、CON和頂葉記憶（PMN）網路中，杏仁核預設模式的細分滯後於fMRI活動；但fMRI活動在預設模式細分和每個網路之間是負相關的。杏仁核背側注意分割槽落後於DAN，也落後於抗相關的SN和PMN。最後，未指定的杏仁核分割槽落後於CON、SN和PMN，這些分割槽都與該分割槽負相關。各杏仁核分割槽與皮層網路之間的連通性和滯後關係如圖5和SI Appendix， Fig。 S10所示。

圖5 延遲分析揭示了相對於皮質網路，每個杏仁核分割槽內ISA的時間順序

3. 討論

本研究採用一種個性化的功能連線估計方法來表徵作為大腦整體功能網路組織一部分的杏仁核及其細分。我們發現，三種杏仁核的細分在受試者中佔據了大致一致的位置，並與特定的皮質功能網路表現出一致的功能連線。具體來說，我們描述了一個位於大多數個體優越位置的杏仁核分割槽，並與DMN具有優先的功能連線；第二杏仁核分割槽位於大多數人的內側，與DAN有優先的功能連線；第三個杏仁核分支位於大多數人的腹側沒有任何網路與之呈正相關。fMRI活性與VAN和SMN的活性呈正相關，與in CON和SN的活性呈負相關。在兩個獨立的資料集（WU和MSC）中，我們檢測到每個杏仁核細分和皮層功能網路之間一致的時間關係。值得注意的是，杏仁核分割槽和皮層功能網路的立體定向位置在不同的受試者中是不同的。因此，用基於標準模板的方法來測量杏仁核的連通性，往往會在不同的個體中捕捉到不同的功能連線。除了告知杏仁核的基本生物學，這項工作提供了一個框架，以發展機制，生物學上可信的模型，杏仁核功能和功能障礙的個體患者。